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Adoue, Véronique. Le contrôle de l'expression des peptidyl-aginine désiminases dans les kératinocytes associe des éléments proximaux et une région intergénique distante, et implique les facteurs AP-1 c-Jun, c-Fos et JunD. Un modèle d'étude de la différenciation terminale épidermique

Adoue, Véronique (2008). Le contrôle de l'expression des peptidyl-aginine désiminases dans les kératinocytes associe des éléments proximaux et une région intergénique distante, et implique les facteurs AP-1 c-Jun, c-Fos et JunD. Un modèle d'étude de la différenciation terminale épidermique.

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Résumé en francais

Les 5 gènes PADI, regroupés en position 1p35-36 chez l'homme, codent pour les 5 peptidyl-arginine désiminases (PADs), des enzymes qui catalysent la désimination. Cette modification post-traductionnelle dépendante du calcium est impliquée dans plusieurs maladies humaines telles que la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques. Les gènes PADI présentent des profils d'expression tissulaire et cellulaire spécifiques. En particulier, seules les PAD1, 2 et 3 sont exprimées dans l'épiderme, où elles sont plus abondantes dans les kératinocytes granuleux. Au cours de ma thèse, j'ai participé à la caractérisation du promoteur proximal de PADI1, et montré l'importance des facteurs MZF1 et Sp1 dans l'activation de la transcription de ce gène au cours de la différenciation des kératinocytes. L'action des promoteurs minimums des gènes PADI1, 2 et 3 et des facteurs de transcription s'y liant ne permet pas d'expliquer la spécificité d'expression de ces gènes. La régulation à distance étant un mécanisme déterminant dans le contrôle et la coordination de l'expression de gènes paralogues, notamment ceux regroupés au sein d'un locus, nous avons émis l'hypothèse de l'existence d'une telle régulation pour les gènes PADI. En effet, une région d'environ 8 kb conservée au cours de l'évolution et non-codante avait été identifiée entre PADI2 et PADI1, à 37 et 91 kb des sites d'initiation de la transcription de PADI1 et PADI3. Dans cette région, baptisée IG1, j'ai mis en évidence et caractérisé trois régulateurs distants (PIE, PIE-S1 et PIE-S2) qui présentent les propriétés des activateurs transcriptionnels : hypersensibilité à la DNase I, effet indépendant de l'orientation et dépendant du nombre de copies, spécificité d'action sur certains promoteurs et spécificité cellulaire. Dans les kératinocytes épidermiques cultivés in vitro et différenciés en présence d'une concentration élevée de calcium (1,5 mM), PIE est spécifique du promoteur de PADI3 et recrute les facteurs de transcription AP-1, c-Jun et c-Fos. PIE-S1 et PIE-S2 agissent en synergie pour activer les promoteurs des gènes PADI1 et PADI3. Leur action est dépendante d'un site de fixation putatif pour les facteurs MIBP1/RFX1 localisé dans PIE-S1 et d'un site AP-1 localisé dans PIE-S2. De surcroît, mon étude suggère que l'activité de cet activateur transcriptionnel bipartite est modulée, en fonction de l'état de différenciation des kératinocytes, par une compétition entre les facteurs c-Jun et JunD qui se lient au niveau du site AP-1 de PIE-S2. Mon travail de thèse révèle les bases moléculaires de la spécificité d'expression de PADI1 et PADI3 au cours de la différenciation kératinocytaire : au-delà de leurs promoteurs proximaux, cette régulation met en jeu l'action à longue distance de deux activateurs transcriptionnels et implique les facteurs AP-1, c-Jun, c-Fos et JunD. C'est une première étape dans la compréhension des mécanismes du contrôle de l'expression des PADs et de la désimination des protéines. A l'image de mutations localisées dans d'autres régulateurs distants, PIE, PIE-S1 et PIE-S2 sont candidats à l'étude d'associations génétiques pour les maladies impliquant des troubles de la désimination.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Simon, Michel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Unité de Différenciation Epidermique et Auto-immunité Rhumatoïde (UDEAR), UMR 5165
Mots-clés libres :AP-1 - epiderme - expression génique - transcription - peptidylarginine désiminases
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Mar 2009 15:47