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Sesen, Julie. Rôle du facteur d'initiation de la traduction, elF3e, dans les cellules de glioblastomes

Sesen, Julie (2016). Rôle du facteur d'initiation de la traduction, elF3e, dans les cellules de glioblastomes.

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Résumé en francais

Les glioblastomes (GB) sont des tumeurs cérébrales extrêmement agressives, très hypoxiques qui récidivent dans les champs d'irradiation malgré un traitement bien conduit qui associe radio et chimiothérapie. L'hypoxie tumorale et les facteurs de transcription inductibles par l'hypoxie (HIF-1alpha et HIF-2alpha) sont des facteurs importants de résistance aux thérapeutiques anti-cancéreuses, en particulier dans les glioblastomes. Récemment, un nouveau partenaire de HIF-2alpha a été identifié. Il s'agit de la protéine Int6 également connue sous le nom d'eIF3e, sous-unité " e " du facteur d'initiation de la traduction eIF3. De façon intéressante, des études ont montré que les niveaux d'expression d'eIF3e étaient associés à l'état d'avancement tumoral, dans les cancers du sein et du colon. Ces données de la littérature suggèrent que le facteur Int6/eIF3e pourrait être une cible particulièrement intéressante dans les cellules de glioblastome. Au cours de ma thèse et dans l'optique de vérifier cette hypothèse, j'ai démontré sur un plan fonctionnel que l'inhibition d'Int6/eIF3e dans différentes lignées de GB diminue la prolifération en provoquant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 et en augmentant la mort cellulaire, notamment par apoptose et par une augmentation des processus autophagiques. Sur un plan moléculaire j'ai mis en évidence que cette diminution de la survie des cellules de glioblastome en réponse à l'inhibition d'Int6/eIF3e est en partie causée par une réduction de l'expression des HIFs. De plus, l'étude de la biosynthèse protéique et en particulier de la traduction, via l'analyse des ARNm associés aux polysomes combinée à une analyse microarray, a permis de mettre en évidence une modulation de la traduction d'ARNm spécifiques permettant d'expliquer les phénotypes observés. Dans une perspective thérapeutique, j'ai pu démontrer que l'association de l'inhibition d'Int6/eIF3e avec les radiations ionisantes potentialise les effets de l'irradiation sur ces cellules de GB. Enfin sur un plan clinique j'ai mis en évidence une corrélation entre la perte d'expression d'Int6/eIF3e et une augmentation de la survie des patients atteints de GB. En conclusion, mes travaux de thèse ont permis de valider Int6/eIF3e comme une nouvelle cible essentielle pour la survie des cellules de glioblastome en régulant la traduction d'ARNm spécifiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Skuli, Nicolas
Seva, Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Glioblastome - eIF3e - Initiation de la traduction - HIFs - Hypoxie - Int6 - Polysomes - Radiorésistance
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 May 2017 15:32