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Evaristi, Maria Francesca. New biomarkers and therapeutic targets in left ventricular hypertrophy

Evaristi, Maria Francesca (2017). New biomarkers and therapeutic targets in left ventricular hypertrophy.

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Résumé en francais

L'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est un remodelage prédicteur du développement d'une insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire. L'hypertension artérielle est une cause majeure de l'HVG, puisque 30% des patients hypertendus développent une HVG. Un dépistage biologique précoce de l'HVG post hypertensive permettrait d'optimiser la prise en charge des patients et d'empêcher que l'HVG évolue vers l'insuffisance cardiaque. L'utilisation de biomarqueurs est un outil rapide, efficace et peu couteux pour le diagnostic de nombreuses pathologies. Dans la pratique clinique il n'existe pas de biomarqueurs pour identifier les patients hypertendus avec HVG de ceux sans ce remodelage. Le premier objectif de notre étude a été d'identifier des biomarqueurs plasmatiques de l'HVG post hypertensive. Une analyse métabolomique obtenue par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du proton (H1) a été effectuée sur les échantillons de plasma de 48 patients hypertendus avec HVG, 48 hypertendus sans HVG et 24 témoins. A l'aide d'outils bio-informatiques et d'analyses statistiques adaptées, nous avons mis en évidence la présence d'un ratio des groupements chimiques méthylène/ méthyle (-CH2-/-CH3) des chaines aliphatiques des lipides plasmatiques augmenté chez les patients hypertendus avec HVG (p<0.001). Ce ratio détecte la présence d'une HVG chez les patients hypertendus avec une sensitivité de 52.08% et une spécificité de 85.42%. Nous proposons que le ratio -CH2-/-CH3 des chaines aliphatiques lipidiques présent dans plasma représente un biomarqueur diagnostique de l'HVG dans l'hypertension artérielle. L'incidence de l'HVG est aussi augmentée chez les patients qui souffrent du syndrome métabolique (MetS). Le MetS est défini par la présence d'une obésité abdominale plus deux facteurs parmi la dyslipidémie, l'insulino-résistance et l'hypertension artérielle. Ces facteurs synergisent et sont les responsables de l'instauration d'une HVG et d'une progression vers l'insuffisance cardiaque. Des données publiées montrent que les patients MetS ont un taux réduit de l'insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). L'IGFBP2 a un rôle potentiel dans le diabète et dans le métabolisme, mais il n'existe pas d'étude sur son rôle dans les pathologies cardiaques causées par une dérégulation métabolique. Le premier objectif de notre étude sur l'IGFBP2 a été de mesurer le taux plasmatique d'IGFBP2 et le taux d'expression cardiaque de l'ARN messager d'IGFBP2 dans une cohorte de patients avec et sans MetS. Nous avons montré que le taux plasmatique ainsi que le taux d'ARN messager cardiaque d'IGFBP2 sont diminués chez les patients avec le Mets comparé à des témoins. Puis, nous avons mesuré le tôt cardiaque d'ARN messager de l'IGFBP2 dans un model murin de MetS. Pour générer ce modèle, nous avons nourri des souris C57BL/6J avec du régime gras à 60% pendant 15 semaines. Le taux d'expression cardiaque de l'ARN messager de l'IGFBP2 est réduit chez les souris avec Mets, en accord avec les résultats obtenu chez l'homme. Enfin, nous avons testé si la thérapie génique utilisant un virus adeno-associé qui exprime l'IGFBP2 humaine (AAV9-hIGFBP2) pouvait restaurer un niveau normal d'IGFBP2 et interférer avec l'HVG causé par le MetS chez ces souris. Nos résultats montrent que l'injection de l'AAV9-hIGFBP2 rétabli durablement le niveau cardiaque d'IGFBP2 chez la souris avec MetS et qu'IGFBP2 prévient l'épaississement des parois du ventricule gauche, l'hypertrophie et la dysfonction cardiaque. Nos résultats suggèrent qu'IGFBP2 est une nouvelle cible thérapeutique potentielle de l'HVG.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Rouet, Philippe
Miceli, Cristina
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire d'Anthropologie Moléculaire et d’Imagerie de Synthèse (AMIS), UMR 5288
Mots-clés libres :Hypertension - Hypertrophie ventriculaire gauche - Syndrome métabolique - Thérapie génique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Jul 2017 15:49