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Valet, Colin. Rôles de la PI3 kinase de classe II alpha et de la PI3K de classe III, vps34, dans la production et les fonctions plaquettaires

Valet, Colin (2017). Rôles de la PI3 kinase de classe II alpha et de la PI3K de classe III, vps34, dans la production et les fonctions plaquettaires.

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Résumé en francais

Les mégacaryocytes sont des cellules de la moelle osseuse qui par un processus complexe et encore mal caractérisé, mégacaryopoïèse/thrombopoïèse, donnent naissance, in fine, aux plaquettes sanguines. La différenciation mégacaryocytaire nécessite un intense remodelage nucléaire et cytoplasmique, guidé à la fois par des facteurs intrinsèques mais aussi par des facteurs extrinsèques tel que le microenvironnement médullaire. Les plaquettes sanguines sont des acteurs essentiels du maintien de l'intégrité vasculaire. Elles sont les premiers éléments cellulaires à intervenir dans l'arrêt du saignement lors d'une blessure vasculaire par la formation d'un thrombus via des mécanismes d'adhésion, de sécrétion et d'agrégation, trois étapes majeures de l'hémostase physiologique. Dans un premier temps, mes travaux de thèse visent à déterminer le rôle inconnu de l'isoforme alpha des PI3Ks de classe II (PI3KC2a), de la PI3K de classe III (Vps34) et de leur produit, le phosphatidylinositol 3 monophosphate (PI3P), dans la production et les fonctions plaquettaires. Grâce à un modèle murin présentant une inactivation partielle de la PI3KC2a, j'ai mis en évidence son rôle clé dans la génération d'un pool basal de PI3P dans les plaquettes. L'inactivation de la PI3KC2a affecte la composition du cortex sous-membranaire plaquettaire induisant une morphologie plaquettaire anormale, une accumulation de plaquettes à deux corps appelées " barbell-shaped proplatelets ", un défaut de formation du thrombus ex vivo et un retard d'occlusion de la carotide après lésion in vivo. Ainsi, la PI3KC2a joue un rôle majeur dans le maintien de l'intégrité du squelette membranaire contrôlant la structure et la dynamique membranaire, processus critique à la production de plaquettes fonctionnelles. D'autre part, la délétion de Vps34 spécifiquement dans la lignée mégacaryocyte/plaquette se traduit par une microthrombopénie modérée associée à une migration anormale des mégacaryocytes liées à un défaut de trafic vésiculaire et une diminution du taux de PI3P. De façon intéressante, Vps34 joue aussi un rôle dans l'activation plaquettaire en régulant la production de PI3P sous stimulation, la croissance du thrombus ex vivo et les capacités thrombotiques in vivo. Le rôle de Vps34 dans la plaquette indépendamment de son rôle dans le mégacaryocyte a été confirmé via l'utilisation de nouveaux inhibiteurs spécifiques de Vps34, SAR405 et INH1, ex vivo. Vps34 est donc critique dans la régulation de la production plaquettaire par les mégacaryocytes ainsi que dans l'activation plaquettaire. Dans un deuxième temps, je me suis intéressé à l'impact du microenvironnement médullaire sur la mégacaryopoïèse, et plus spécifiquement sur la communication entre adipocytes médullaires et progéniteurs hématopoïétiques lors de leur différenciation en mégacaryocytes. Grace à un système de coculture in vitro, j'ai montré que les adipocytes améliorent la différenciation mégacaryocytaire via un transfert direct de lipides, dans un but non-énergétique. Dans un contexte d'obésité, nous observons, in vivo, associée à une adiposité médullaire augmentée une maturation mégacaryocytaire exacerbée, une production et une demi-vie plaquettaire défectueuses ayant pour conséquence une macrothrombopénie. Ainsi, le microenvironnement médullaire et plus particulièrement l'adipocyte impacte directement sur la mégacaryopoïèse et la production plaquettaire. En conclusion, ces travaux de thèse contribuent à caractériser les mécanismes de production et de fonction plaquettaire régulés par des facteurs intrinsèques tels que le PI3KC2a et Vps34, ainsi que par des facteurs extrinsèques tels que l'adipocyte médullaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Severin, Sonia
Payrastre, Bernard
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Plaquette - Phosphatidylinositol 3 monophosphate - Mégacaryocyte - Phosphatidylinositol 3 kinase - Adipocyte médullaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Aug 2017 12:51