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Souyris, Mélanie. Echappement à l'inactivation du chromosome X du gène TLR7 dans les lymphocytes B de femmes : mise en évidence et conséquences fonctionnelles

Souyris, Mélanie (2017). Echappement à l'inactivation du chromosome X du gène TLR7 dans les lymphocytes B de femmes : mise en évidence et conséquences fonctionnelles.

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Résumé en francais

Les femmes développent une réponse immunitaire plus forte que celle des hommes. Ceci les protège vis-à-vis des infections virales ou bactériennes, mais augmente également leur risque de développer une pathologie auto-immune. Le lupus érythemateux systémique (LES) est une pathologie auto-immune prototypique à fort dimorphisme sexuel, avec 9 femmes affectées pour 1 homme. TLR7 (Toll-like receptor 7) est un TLR endosomal spécifique de l'ARN simple brin. Ce récepteur joue un rôle crucial dans la réponse antivirale mais aussi dans la rupture de tolérance à la base de la pathologie lupique. Sa surexpression dans un modèle murin suffit à induire le développement spontané d'un lupus. Au contraire, son invalidation dans des souches de souris développant un lupus spontané, est protectrice. Chez l'Homme, TLR7 est exprimé dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), les monocytes, ainsi que dans les lymphocytes B (LB). Son engagement induit la production de médiateurs pro-inflammatoires par les pDC et les monocytes, et la maturation et la production d'anticorps par les LB. Le gène TLR7 est porté sur le bras court du chromosome X. Un mécanisme compensatoire du dosage des gènes portés sur les gonosomes intervient dans les cellules des mammifères, où un des deux chromosomes X est aléatoirement inactivé pendant le développement embryonnaire. Or ce mécanisme est imparfait et, chez les femmes, au minimum 15% des gènes portés sur l'X sont susceptibles d'échapper à son inactivation. Vu l'effet du dosage de Tlr7 dans les modèles murins du lupus, et de la localisation de TLR7 sur le chromosome X humain, nous avons cherché à déterminer si TLR7 serait sujet à l'échappement à l'inactivation de l'X chez les femmes. Pour cela nous avons développé une approche basée sur l'analyse sur cellule unique de l'expression d'un marqueur allélique au niveau des transcrits de TLR7. Nos résultats démontrent que ce gène échappe à l'inactivation du chromosome X dans 30% environ des LB, monocytes et pDC de femmes saines. De plus, nous avons observé par une technique d'hybridation in situ la transcription simultanée des deux allèles. L'expression bi-allélique de TLR7 est associée à une augmentation significative de l'ARNm de TLR7 dans les LB naïfs. Enfin, nos résultats démontrent que les LB naïfs exprimant les deux allèles de TLR7 sont préférentiellement enrichis dans les cellules différentiées dont la commutation de classe a été induite par un ligand de TLR7. De la même façon, les cellules plasmocytaires où TLR7 échappe à l'inactivation de l'X sont enrichies parmi les cellules prolifératrices en réponse à l'engagement de TLR7. En conclusion, ce travail démontre que le gène TLR7 échappe à l'inactivation de l'X chez plusieurs types de cellules immunitaires, que le dosage des transcrits du gène s'en trouve augmenté chez les lymphocytes B, et que la réponse biologique à l'engagement TLR7 est plus importante chez les lymphocytes B à expression bi-allélique. Par ailleurs, de premiers résultats mettent en évidence l'échappement de TLR7 à l'inactivation de l'X chez des hommes atteints du syndrome de Klinefelter (47, XXY). Ceci pourrait expliquer leur susceptibilité équivalente à celle des femmes au développement du lupus.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guéry, Jean-Charles
Mejía, José Enrique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :TLR7 - Chromosome X - Lupus érythémateux systémique - Différences liées au sexe - Lymphocytes B
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Apr 2018 11:05