Guipouy, Delphine (2017). Exploration fonctionnelle de l'activité cytotoxique de lymphocytes T humains en contexte de pathologie et de thérapie.
Résumé en francais
Plusieurs populations de cellules immunitaires possèdent une activité cytotoxique permettant l'élimination de cellules altérées.
Cette fonction cellulaire est ainsi déterminante dans le contrôle des infections, des processus tumoraux, ou encore des maladies
inflammatoires chroniques.
Mon projet de thèse se concentre sur des aspects fondamentaux de l'activité lytique de deux populations de lymphocytes T
cytotoxiques : les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes T CD4+ régulateurs de type 1. Pour cela, l'exploration des mécanismes
de cette activité a été conduite au travers de deux modèles, pathologique et thérapeutique, à différentes échelles biologiques :
au niveau de la population ou de la cellule individuelle, mais aussi différentes échelles d'organisations moléculaires : cellulaire et
nanoscopique.
Nous avons pu démontrer que l'activité de lyse de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques face à un excès de cellules cibles est efficace
sur des temps prolongés, reposant sur une capacité individuelle fortement hétérogène à effectuer une lyse multiple. L'importance
de cette activité de lyse soutenue a été renforcée par l'identification d'un défaut lytique particulièrement prononcé sur le long-
terme chez des lymphocytes T CD8+ issus de patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich. Ce défaut est lié à une activation
réduite de l'intégrine LFA-1 et un délai dans la délivrance du coup létal. De plus, la protéine WASP permet de restreindre LFA-1 de
haute-affinité en nanoclusters denses ainsi que de permettre l'organisation en un ring de LFA-1 et la localisation des granules
lytiques à l'intérieur de celui-ci.
Par ailleurs, les lymphocytes T CD4+ régulateurs de type 1 développés dans le cadre d'une thérapie cellulaire (Ovasave(r))
démontrent une capacité de lyse envers les cellules myéloïdes, en complément d'une activité immunosuppressive sur les
lymphocytes T conventionnels. Cette activité est mise en place sur du long-terme, jusqu'à atteindre une efficacité optimale, lié à
un délai dans la délivrance du coup létal. De manière surprenante, malgré une spécificité pour l'ovalbumine, l'activité cytotoxique
semble être indépendante de l'activation du TCR. En outre, la lyse est granzyme-dépendante mais perforine-indépendante. Ainsi
ces lymphocytes T thérapeutiques manifestent une activité cytotoxique alternative.
Pour conclure, mon projet de thèse a permis de caractériser une activité de lyse soutenue basée sur une capacité individuelle
hétérogène. Cette habilité à soutenir une lyse sur du long-terme implique une stabilité de la synapse, où WASP joue notamment
un rôle clé pour l'activation et l'organisation de LFA-1. Les lymphocytes T régulateurs thérapeutiques démontrent aussi une
activité de lyse soutenue, cependant les acteurs moléculaires sont non conventionnels. De manière générale, une activité de lyse
soutenue permettrait de calibrer une réponse cytotoxique prolongée en rapport à la taille de la population cible, ainsi que le
partage avec d'autres fonctions cellulaires comme la sécrétion de cytokines.
Sous la direction du : | Directeur de thèse |
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Dupré, Loïc | Gertner-Dardenne, Julie |
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Ecole doctorale: | Biologie, santé, biotechnologies (BSB) |
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laboratoire/Unité de recherche : | Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043 |
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Mots-clés libres : | Activité cytotoxique - Lymphocytes T CD8+ - Lymphocytes T régulateurs - Syndrome de Wiskott-Aldrich - Thérapie cellulaire |
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Sujets : | Sciences du vivant |
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Déposé le : | 14 Jun 2018 09:56 |
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