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Bernat, Virginie. Synthèse, via une réaction d'autoxydation, d'endoperoxydes à visée antipaludique apparentes aux facteurs G

Bernat, Virginie (2008). Synthèse, via une réaction d'autoxydation, d'endoperoxydes à visée antipaludique apparentes aux facteurs G.

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Résumé en francais

Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés antipaludiques, notre équipe synthétise des analogues des facteurs G, endoperoxydes naturels, via une réaction de type Knoevenagel entre l'acide syncarpique et un aldéhyde suivie d'une réaction d'autoxydation spontanée. L'utilisation d'un hydroxy-aldéhyde protégé à cinq atomes de carbone a permis d'allonger la chaîne latérale. La déprotection du groupement silylé a conduit à une différence de réactivité entre les deux diastéréoisomères : l'un donnant des endoperoxydes pouvant être fonctionnalisés par des amines tandis que l'autre se réarrange de façon inattendue. Des mesures de chimiluminescence ont prouvé la formation d'un intermédiaire 1,2-dioxétane au cours de la décomposition du facteur G3 en milieu basique. L'utilisation d'un groupement protecteur benzylé, introduit via un amide de Weinreb, a conduit à la formation de tétrahydropyranes lors de l'autoxydation, ce qui confirme la formation d'intermédiaires biradicalaires au cours du processus d'oxygénation. Dans le cadre de la bithérapie covalente (deux motifs actifs distincts portés par un même composé), une voie de synthèse a été développée permettant l'accès à des molécules duales : les couplages endoperoxyde-cyanine et endoperoxyde-fluoroquinolone s'avèrent très prometteurs. Enfin, la variation des aldéhydes d'une part, des 1,3-dicétones d'autre part puis la modification simultanée des deux réactifs nécessaires à la réaction de type Knoevenagel ont permis d'élargir la famille des endoperoxydes apparentés aux facteurs G, d'étudier leurs propriétés antiplasmodiales et d'avancer dans la compréhension du mécanisme d'autoxydation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
André-Barrès, Christiane
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Facteurs G - Endoperoxyde - Paludisme - Autoxydation - Molécule duale
Sujets :Chimie
Déposé le :10 Apr 2009 17:25