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Guérard, Adrien. Rôle des chimiokines adipocytaires dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : un nouvel axe liant cancer et obésité

Guérard, Adrien (2017). Rôle des chimiokines adipocytaires dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : un nouvel axe liant cancer et obésité.

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Résumé en francais

La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP), séparée de celui-ci uniquement par une fine barrière de collagène appelée la capsule prostatique. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ses récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale et à la rechute chez les patients. Au-delà de la dissémination locale, une des complications du cancer de la prostate les plus graves et les plus dures à traiter reste la dissémination métastatique osseuse. Fort des résultats obtenus dans la première partie de notre travail, nous avons voulu savoir si les adipocytes médullaires présents au niveau du site métastatique osseux étaient capable d'attirer les cellules tumorales par les mêmes mécanismes que le TAPP. En utilisant des échantillons d'adipocytes médullaires issus de patients lors d'approches in vitro, nous avons pu montrer que les adipocytes médullaires présentent un phénotype différent de ceux du TAPP et qu'ils sécrètent la chimiokine CCL7 en quantité bien plus élevée. Cette dernière va ainsi induire la migration des cellules tumorales prostatiques vers le site osseux suivant un axe CCR3/CCL7. En inhibant cet axe, nous avons pu montrer in vivo et in vitro le potentiel de cet axe comme cible thérapeutique, puisqu'il nous a permis d'empêcher spécifiquement la formation de métastases osseuses. Nous avons pu confirmer l'importance de l'axe CCR3/CCL7 dans le cancer de la prostate métastatique par des méta-analyses cliniques et des études sur des tumeurs de patients. Enfin, nous avons pu montrer que les modifications physiopathologiques des adipocytes comme l'obésité et le vieillissement tous deux considérés comme des facteurs de risque du cancer de la prostate, augmentent fortement la migration induite par les adipocytes médullaires. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques et médullaires sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique puis la dissémination métastatique osseuse. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ou de vieillissement ce qui permet de proposer de nouveaux mécanismes moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients. Ainsi notre travail a permis d'identifier l'axe CCR3/CCL7 comme un axe majeur dans la dissémination du cancer de la prostate induite par le tissu adipeux, intervenant aussi bien au niveau local qu'au niveau métastatique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Muller, Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Cancer de la prostate - Métastase osseuse - Adipocytes - Moelle osseuse - Adipocytes médullaires - Chimiokine - Obésité - Vieillissement
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Jun 2018 11:01