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Texier, Manuela. Regulation of wing growth in vivo by the histone demethylase dLSD1

Texier, Manuela (2018). Regulation of wing growth in vivo by the histone demethylase dLSD1.

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Résumé en francais

Une régulation stricte des marques d'histones est critique durant le développement et l'activité aberrante des enzymes modifiant les histones joue un rôle important dans la tumorigénèse. La lysine-spécifique déméthylase 1 (LSD1) a émergé comme régulateur clef de l'expression des gènes. De nombreuses études ont impliqué LSD1 dans le contrôle de la prolifération, de la différentiation et de la mort cellulaire. LSD1 est également exprimé de manière aberrante dans une grande variété de tumeurs. Cependant, les mécanismes par lesquels LSD1 contrôle l'homéostasie cellulaire et tissulaire in vivo restent à déterminer. Durant ma thèse, j'ai utilisé le modèle de l'aile chez la Drosophile afin d'explorer la manière dont dLSD1 contrôle la croissance cellulaire et tissulaire. Spécifiquement, j'ai découvert que (1) la déplétion de dLSD1 conduit à une réduction significative de la taille de l'aile chez la Drosophile. J'ai montré que cette réduction de taille est due à une réduction du nombre de cellules mais pas de leurs tailles. J'ai démontré que (2) la déplétion de dLSD1 dans le disque imaginal de l'aile - tissu larvaire précurseur de l'aile adulte - affecte la prolifération à travers un nombre réduit de cellules en mitoses et un nombre plus élevé de cellules en phase S. Mes études montrent également que (3) la déplétion de dLSD1 induit des dommages à l'ADN affectant la stabilité du génome et causant une augmentation aberrante de l'apoptose. De manière intéressante, j'ai pu montrer que dLSD1 et le facteur de transcription P53 contrôlent la taille de l'aile de manière synergique, suggèrent que P53, facteur de réponse au stress, puisse être impliqué dans la détection et la réponse aux dommages induits par la déplétion de dLSD1. Afin de mieux comprendre le rôle de dLSD1 dans la croissance de l'aile, j'ai comparé les transcriptomes de disques d'aile mutants pour dLSD1 versus disques d'aile sauvages par RNA-Seq. J'ai montré que (4) dLSD1 contrôle l'expression de multiples réseaux de gènes importants pour la croissance des organes et réprime les transposons. De plus, mes résultats montrent que (5) la déplétion des composants de la voie PIWI-interaction ARNs, régulateurs négatifs de l'expression des transposons, affecte également la taille de l'aile. Finalement, (6) j'ai réalisé un crible génétique afin d'identifier des modulateurs du phénotype de réduction de la taille de l'aile dépendant de dLSD1 et j'ai trouvé que WARTS, un composant de la voie Hippo, restreignant la taille des organes, interagit génétiquement avec dLSD1. En conclusion, ma thèse a démontré l'importance du rôle de dLSD1 dans le contrôle de la taille des organes et que sa déplétion cause l'arrêt du cycle cellulaire, une augmentation de l'apoptose. Ces effets phénotypiques sont probablement dus à une dérégulation de l'expression de réseaux géniques spécifiques et à l'instabilité génomique causée par la dé-répression des transposons. J'ai également identifié de nouvelles interactions génétiques entre dLSD1 et P53 ainsi qu'entre dLSD1 et WARTS.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Di Stefano, Luisa
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :dLSD1 - Croissance - Drosophile - Chromatine - Histone déméthylase
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Aug 2018 11:26