Gleizes, Marie (2017). Ectonucléotidases, adénosine et transmission synaptique.
Résumé en francais
Dans le cerveau, les fonctions de la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP) ne sont pas clairement
identifiées. La localisation et l'expression de cette enzyme au niveau neuronal suggère cependant, qu'elle joue un rôle
important dans le développement et le fonctionnement du cerveau. Cela est supporté par la présence de graves crises
d'épilepsie chez les humains porteurs d'une mutation de la TNAP. Ces crises d'épilepsie sont létales chez les souris KO pour
la TNAP. Des études chez la souris montrent que la TNAP pourrait réguler l'inhibition postsynaptique médiée par le GABA et
elle pourrait être impliquée dans l'inhibition présynaptique médiée par l'adénosine. L'adénosine est, en partie, synthétisée
via la déphosphorylation successive de l'ATP en ADP puis en AMP par des ectonucléotidases. Parmi elles, la TNAP et l'ecto-
5'-nucléotidase (NT5E) catalysent l'hydrolyse de l'AMP en adénosine dans le cortex cérébral. L'adénosine agit principalement
au niveau présynaptique par l'intermédiaire des récepteurs A1. Ainsi l'adénosine a une influence sur la transmission
synaptique et sur la plasticité synaptique. Ceci pourrait expliquer, en partie, les crises d'épilepsie observées chez les
souris KO pour la TNAP. Les deux objectifs principaux de ma thèse ont été : (1) évaluer la contribution de la TNAP dans la
production d'adénosine dans le cerveau ; (2) étudier l'influence de l'adénosine sur la plasticité synaptique.
Premièrement, l'étude de la contribution de la TNAP dans la production d'adénosine dans le cerveau a été réalisée au moyen de
deux approches complémentaires. Une approche métabolomique (spectroscopie RMN du proton) sur des cerveaux entiers de souris
KO pour la TNAP a permis de montrer que la TNAP participe, entre autre, à la synthèse d'adénosine dans le cerveau. Une
deuxième approche, électrophysiologique sur tranches de cerveaux de souris in vitro, nous permet d'examiner les conséquences
de l'inhibition des ectonucléotidases intervenant dans la synthèse de l'adénosine. Elle a révélé que l'inhibition des
ectonucléotidases (TNAP et NT5E) ne supprime pas l'effet inhibiteur de l'AMP médiée par les récepteurs A1.
Deuxièmement, nous avons étudié l'influence de l'adénosine sur la plasticité synaptique à courte terme. Nous avons enregistré
des potentiels de champs dans la couche Ia du cortex piriforme en réponse à des stimulations électriques (3,125 à 100 Hz)
présentée avec des fréquences recouvrant la gamme d'oscillations physiologiques. Nos résultats montrent qu'avec de fortes
concentrations d'adénosine, la facilitation est accentuée par rapport à celle observée en situation contrôle. Cet effet est
observé pour des fréquences supérieures ou égales à 25 Hz. De plus, cette accentuation est d'autant plus grande que la
fréquence est élevée (maximum atteint à 100 Hz pour 100 µM). En bloquant l'action de l'adénosine endogène, l'effet contraire
est observé : une facilitation déficitaire par rapport au contrôle et dont le défaut est croissant avec la fréquence de
stimulation.
Tous ces résultats convergent vers l'hypothèse qu'une déficience en TNAP, traduite par une absence d'adénosine, pourrait
contribuer au maintien des processus épileptiques générés par un déséquilibre de l'inhibition et de l'excitation dû à une
diminution de GABA. L'effet inhibiteur de l'AMP médié par les récepteurs A1 ne serait pas suffisant pour contrecarrer les
crises d'épilepsie observées chez les sujets hypophosphatasiques et les souris KO pour la TNAP.
Sous la direction du : | Directeur de thèse |
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Nowak, Lionel | Fonta, Caroline |
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Ecole doctorale: | Comportement, langages, éducation, socialisation, cognition (CLESCO) |
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laboratoire/Unité de recherche : | Centre de Recherche Cerveau et Cognition (CERCO), UMR 5549 |
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Mots-clés libres : | TNAP - Adénosine - Récepteur A1 - Plasticité - Electrophysiologie - AMP - Ectonucléotidases - Cortex piriforme |
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Sujets : | Sciences du vivant |
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Déposé le : | 30 Aug 2018 09:07 |
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