LogoLogo

Miralvès, Julie. Exploration des rôles immuno-modulateurs de MeCP2 et de son transfert intercellulaire

Miralvès, Julie (2007). Exploration des rôles immuno-modulateurs de MeCP2 et de son transfert intercellulaire.

[img]PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
978Kb

Résumé en francais

Le syndrome de Rett est une pathologie neurodéveloppementale progressive sévère, provoquée par des mutations dominantes du gène MECP2. La protéine MeCP2, fortement exprimée dans les neurones matures, est un répresseur transcriptionnel de la famille des methyl-CpG-binding proteins (MBP) caractérisées par leur capacité de liaison aux nucléotides CpG méthylés. Bien que les mécanismes moléculaires responsables du syndrome de Rett demeurent obscurs, il semble probable que cette pathologie soit due à l'expression incontrôlée de gènes normalement réprimés par MeCP2 dans les neurones. Une étape clé dans la compréhension de cette maladie sera donc d'identifier les gènes cibles de MeCP2. Mes travaux de thèse ont consisté à évaluer l'hypothèse selon laquelle les gènes codant pour les molécules du CMH de classe I, riches en îlots CpG, pourraient être contrôlés par MeCP2 au sein du système nerveux central (SNC). En effet, ces molécules sont impliquées dans l'établissement des connexions neuronales fines au cours de la synaptogenèse et dans la plasticité cérébrale puis sont activement réprimées dans les neurones matures. Les molécules de CMH de classe I présentent donc un profil d'expression au sein du SNC complexe qui doit être finement et activement régulé. Nous avions donc envisagé qu'en absence de MeCP2, une dérégulation des gènes du CMH pourrait non seulement altérer le statut immunologique des tissus nerveux mais également perturber l'établissement et le remodelage des connexions neuronales, et ainsi contribuer à la progression de la pathologie qui se développe chez les patientes atteintes du syndrome de Rett. Un modèle de transfection transitoire de lignée neuronale murine nous a permis de mettre en évidence que la surexpression de MeCP2 conduit à une réduction spécifique de l'expression basale et inductible des molécules de CMH de classe I en surface cellulaire. Cependant, cette répression ne semble pas être impliquée dans la pathogenèse du syndrome de Rett. En effet, nous avons généré des formes de MeCP2 portant des mutations correspondant à celles responsables du syndrome et observé qu'elles avaient une activité de répression du CMH comparable à celle des formes sauvages. Néanmoins, MeCP2 semblerait être dotée de fonctions immuno-modulatrices en périphérie. La caractérisation du système immunitaire des souris déficientes en Mecp2 nous a en effet permis de relever des altérations significatives de leurs populations thymiques et de l'architecture splénique. Enfin, mes travaux de thèse nous ont également conduit à découvrir la capacité de MeCP2 à être transmise très efficacement entre cellules adjacentes au sein des populations neuronales selon un mode espèce et tissu-spécifique. L'exploration des mécanismes moléculaires et de la relevance physiologique de ce phénomène est actuellement en cours. Au final, ces travaux pourraient déboucher sur un nouvel éclairage des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le syndrome de Rett.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Joly , Etienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :MeCP2 - Syndrome de Rett - Complexe Majeur d’Histocompatibilité - Régulation Transcriptionnelle - Transfert intercellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :21 Nov 2007 18:18