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Chadelle, Lucie. Contrôle de l'invasion par la protéine kinase C thêta dans les cancers du sein

Chadelle, Lucie (2017). Contrôle de l'invasion par la protéine kinase C thêta dans les cancers du sein.

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Résumé en francais

Entre 15 et 20% des cancers du sein diagnostiqués sont des cancers du sein triple-négatifs (CSTN). Ce sous-type de cancer du sein est caractérisé par l'absence ou le faible niveau d'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique de type 2 (HER2) et des récepteurs hormonaux à l'œstrogène et à la progestérone. Par définition, les patientes atteintes de CSTN ne peuvent bénéficier des traitements antihormonaux ou des thérapies ciblées anti-HER2 qui ont nettement amélioré la prise en charge thérapeutique des autres sous-types de cancers du sein. En marge de ces progrès, les CSTN sont ainsi principalement traités par chimiothérapies cytotoxiques, des thérapies ne parvenant pas toujours à empêcher leur dissémination métastatique. Par conséquent, les CSTN sont aujourd'hui associés à des pronostics relativement mauvais et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques constitue un enjeu majeur de la recherche sur le cancer du sein. C'est dans ce contexte qu'une cible thérapeutique potentielle contre les CSTN a récemment été identifiée: la sérine-thréonine kinase PKC thêta. Cette PKC nouvelle est fortement exprimée dans les CSTN alors qu'elle ne l'est pas, ou très faiblement, dans des cancers du sein exprimant le récepteur aux œstrogènes et dans les tissus mammaires non transformés. L'objectif de ma thèse a été d'étudier la fonction de PKC thêta dans le contrôle de l'invasion de cellules tumorales mammaires, une étape clé de la formation de métastases. Nos travaux montrent qu'une inhibition de PKC thêta aboutit à une nette diminution des capacités invasives de lignées de cellules CSTN in vitro. De même, in vivo cette inhibition limite fortement la formation de métastases chez la souris. Nous identifions le mécanisme moléculaire par lequel PKC thêta contrôle l'invasion: PKC thêta est capable d'activer la voie des adhérences focales en phosphorylant directement la kinase des adhérences focales (FAK) sur des sites de phosphorylations encore jamais identifiés, les sérines 892 et 893. Ces phosphorylations sont essentielles aux effets positifs de PKC thêta sur l'invasion et la FAK phosphorylée de la sorte est retrouvée spécifiquement au front de cellules CSTN en migration. De façon intéressante, ces phosphorylations de FAK par PKC thêta permettent une modification de la dynamique de formation des adhérences cellule/matrice ainsi que celle des protrusions. Le contrôle de ces protrusions passe très certainement par une altération de la dynamique d'activité des RhoGTPases induite par PKC thêta De surcroît, l'utilisation d'une PKC thêta activable par la rapamycine nous permet de finement étudier la temporalité des effets de PKC thêta sur la génération des protrusions et des adhérences cellule/matrice. Enfin, concernant le contrôle de l'activité de PKC thêta en amont, nous constatons que son activation de même que ses effets sur la voie FAK et l'invasion dépendent entièrement de CDCP1 (Cub Domain-Containing Protein 1), un récepteur transmembranaire associé à l'agressivité de plusieurs cancers, dont les CSTN. Mes travaux mettent ainsi en évidence un mécanisme inédit de contrôle de la voie FAK permettant l'invasion de cellules tumorales mammaires. De plus, ils valident PKC thêta en tant que cible thérapeutique potentielle dont l'inhibition pourrait permettre de limiter la dissémination métastatique des CSTN et ce sans effets secondaires majeurs, la fonction physiologique de PKCthêta étant non essentielle.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Belguise, Karine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Cancer - Invasion - Migration - PKC - FAK - Adhérences focales - Phosphorylations
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Oct 2018 10:29