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Hantelys, Fransky. Régulateurs traductionnels de l'expression génique de la différenciation et du stress cellulaire

Hantelys, Fransky (2017). Régulateurs traductionnels de l'expression génique de la différenciation et du stress cellulaire.

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Résumé en francais

La cellule est susceptible de modifier l'expression de ces gènes en fonction de son environnement. Dans les cellules eucaryotes, la régulation de l'expression de ces gènes se présente dans plusieurs étapes. Cette régulation peut intervenir dès la transcription de l'ADN jusqu'au devenir des transcrits. La régulation post-transcriptionnelle tient un rôle déterminant dans la synthèse protéique. Elle regroupe l'ensemble des contrôles qui s'exercent sur les transcrits. Cette régulation est induite en réponse à différents stimuli comme la différenciation ou lors de stress cellulaires. En situation de stress, la traduction canonique dépendante de la coiffe est bloquée, à l'exception de certains ARNm essentiels pour assurer la survie des cellules. De ce fait, les cellules mettent en place un mécanisme alternatif afin de continuer la traduction. Un des mécanismes de traduction, implique le site d'entrée interne du ribosome ou IRES (Internal Ribosome Entry Site). L'IRES est une séquence en structure secondaire dans la partie 5' non-traduite de certains ARNm. Il existe des facteurs responsables de leur activation appelés ITAF ou IRES-transacting factor, permettant le recrutement des ribosomes pour initier la traduction. Les protéines pouvant se lier aux ARN sont les acteurs majeurs de l'activation des IRES. Mon travail de thèse est d'étudier les régulateurs post-transcriptionnels en réponse à différents stimuli par le biais de la traduction IRES-dépendante. Dans la première partie de mon projet, nous avons montré la régulation de la traduction via l'activation de l'IRES du FGF1 et ce de manière promoteur-dépendante au cours de la différenciation des myoblastes. Grâce à la technique de résonance plasmonique de surface (SPR) nous avons découvert deux protéines p54nrb/NONO et hnRNPM en tant qu'ITAF capables de former un complexe pour activer l'IRES du FGF1 durant la différenciation des myoblastes. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons démontré l'existence de l'IRES du VEGFD durant un choc thermique dans les cellules cancéreuses. Nous avons aussi découvert que cette activation est médiée par un ITAF qui est la nucléoline, jamais démontrée auparavant comme ITAF de l'IRES du VEGFD. D'après nos résultats, le stress thermique induit la délocalisation de la nucléoline du noyau vers le cytoplasme pour changer la conformation de l'IRES du VEGFD afin de continuer sa traduction. Dans la troisième partie de mon projet, j'ai étudié de manière générale la régulation des gènes angiogéniques et lymphangiogéniques. L'ensemble des données montre que ces gènes sont majoritairement régulés au niveau traductionnel dans les cardiomyocytes en condition hypoxique. En étudiant les IRES angiogéniques et lymphangiogéniques, nos résultats montrent l'activation de ces IRES à différents temps au cours de l'hypoxie précoce. Dans la même condition, nous avons découvert la protéine vasohibin-1 comme ITAF hypoxique et spécifique de l'IRES du FGF1 dans les cardiomyocytes. En conclusion, nous avons découvert différents ITAF spécifiques à un IRES et en fonction du stress. P54nrb/NONO, hnRNPM sont des ITAF de l'IRES du FGF1 durant la différenciation cellulaire et la vasohibine-1 en hypoxie dans les cardiomyocytes. La nucléoline permet d'activer un IRES du VEGFD en réponse au choc thermique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Prats, Anne-Catherine
Parini, Angelo
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Traduction - IRES - FGF - VEGF - Vasohibine - Hypoxie - Ischémie cardiaque - Stress cellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Oct 2018 13:57