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Andre, Caroline. Etude du rôle des cytokines dans l'activation de l'indoléamine 2,3-dioxygénase cérébrale impliquée dans les altérations comportementales associées à l'inflammation

Andre, Caroline (2008) Etude du rôle des cytokines dans l'activation de l'indoléamine 2,3-dioxygénase cérébrale impliquée dans les altérations comportementales associées à l'inflammation.

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Résumé en francais

Lors d'une infection, les cytokines inflammatoires produites localement par les cellules de l'immunité innée activées sont capables, grâce à leurs propriétés endocrines, d'induire la production de ces mêmes signaux moléculaires par la microglie et les macrophages résidents du système nerveux central (SNC). Cette image en miroir de la réponse périphérique aux infections organise les composantes subjectives, comportementales et métaboliques du comportement de maladie qui s'accompagne d'une hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (HPA), ainsi que de l'altération des systèmes monoaminergiques centraux. Cette réponse adaptative transitoire et réversible de l'hôte permet à l'organisme de lutter de façon appropriée contre l'infection et de maintenir son homéostasie. Cependant, il a récemment été montré chez l'animal que ces symptômes de maladie peuvent être suivis de l'apparition de symptômes de type dépressif lorsque la stimulation du système immunitaire (SI) se maintient de façon incontrôlée. De plus, des études cliniques montrent que l'administration thérapeutique chronique de cytokines inflammatoires induit la mise en place de troubles de l'humeur. Une forte prévalence de ces troubles est également observée dans un grand nombre de pathologies à composante inflammatoire, telle que l'obésité, étayant l'hypothèse immunitaire de la dépression. L'intensité des troubles de l'humeur observés chez les patients traités par immunothérapie est corrélée à une diminution des taux plasmatiques de tryptophane (Trp), un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Or, nous avons montré au laboratoire que l'activité de l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), l'enzyme initiant le catabolisme du Trp vers la voie de la kynurénine et de ses dérivés neurotoxiques, était fortement augmentée en périphérie ainsi qu'au niveau cérébral lors d'une stimulation aiguë ou chronique du SI. Ainsi, l'objectif majeur de ce travail de thèse a été de déterminer chez la souris, le rôle potentiel de l'IDO dans la mise en place de troubles de l'humeur induits en conditions inflammatoires et d'identifier les mécanismes sous-tendant son activation au niveau cérébral. Nos résultats montrent que : (1) l'IDO est directement impliquée dans le développement des troubles de l'humeur puisque son inhibition pharmacologique prévient la mise en place des symptômes de type dépressif induit lors d'une stimulation aiguë du SI par le lipopolysaccharide (LPS); (2) l'activation des mécanismes intracellulaires sous-tendant l'expression cérébrale de l'IDO induite par le LPS est fortement conditionnée par la disponibilité locale de l'interféron-( (IFN(); (3) l'IFN( et en moindre mesure, le facteur de nécrose tumorale (TNF() participent au développement soutenu des changements comportementaux de type dépressif associés à l'activation cérébrale prolongée de l'IDO induite par une stimulation chronique du SI par le bacille de Calmette et Guérin (BCG); (4) les modifications physiopathologiques induites par le développement d'un état d'obésité altèrent la capacité du système immunitaire à répondre de manière adaptée à une infection, comme en témoigne l'activation accrue de la production de cytokines périphériques et cérébrales, en particulier l'interleukine-6 (IL-6), l'exacerbation des réponses neurochimiques (stimulation de l'IDO pulmonaire et cérébrale) et neuroendocriniennes (sur-activation de l'axe HPA) et de leurs conséquences sur la réactivité comportementale. En conclusion, ces résultats originaux permettent de mettre en évidence le rôle clé de l'IDO dans l'apparition de troubles de l'humeur associés à l'inflammation et de commencer à préciser les mécanismes sous-tendant son activation cérébrale in vivo. Ce travail pourrait ainsi contribuer à l'identification de cibles moléculaires potentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer la qualité de vie des patients atteints de pathologies à composante inflammatoire associées à une symptomatologie dépressive.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Castanon, Nathalie
Ecole doctorale:Comportement, langages, éducation, socialisation, cognition (CLESCO)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Psychoneuroimmunologie, Nutrition et Génétique, UMR1286 INRA 5226
Mots-clés libres :Indoléamine 2,3-dioxygénase - cytokines - infection - obésité - système nerveux central - symptômes de type dépressif - souris
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :05 May 2009 15:48