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Borghesani, Valentina. Impact des ions zinc et cuivre dans la cascade amyloïde liée à la maladie d'Alzheimer

Borghesani, Valentina (2018). Impact des ions zinc et cuivre dans la cascade amyloïde liée à la maladie d'Alzheimer.

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Résumé en francais

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative. Elle représente entre 60-80 % des cas de démence et touche autour de 47 millions de personnes à travers le monde. Deux types de lésions morphologiques de la MA ont été identifiés post mortem : les enchevêtrements neurofibrillaires intra-neuronaux de protéine Tau hyperphosphorylée et les plaques séniles. Les plaques séniles, ou plaques amyloïdes, se forment dans l'espace extracellulaire entre les fentes synaptiques et empêchent les connexions neuronales. Le composant principal de ces plaques est le peptide Amyloïde-ß (Aß) agrégé. Une hypothèse concernant cette maladie propose une mauvaise régulation des ions métalliques, telles que Zn et Cu, et une accumulation de Aß. Cette hypothèse est appelée hypothèse de la cascade amyloïde. Dans cette hypothèse le peptide Aß monomérique, présent aussi dans les cerveaux sains, agrège d'abord en formes oligomériques, puis en fibres, qui vont ensuite constituer les plaques amyloïdes. Il est proposé que le zinc stabilise davantage les fibres et le cuivre les formes oligomériques. Ces formes présentent une grande toxicité liée à la production d'Espèces Réactives de l'Oxygène (ERO), en présence d'un réducteur tel que l'ascorbate. Ces espèces oxydantes sont délétères pour les molécules environnantes. Pour mieux comprendre comment les ions Zn(II) et Cu(II) vont moduler ou induire l'agrégation, leur impact est étudié en comparaison avec le peptide Amyloïde-ß murin (mAß). En effet, les rats et les souris partagent ce peptide et ne développent pas la MA. Le mAß diffère du Aß humain (hAß) par seulement 3 acides aminés sur les 40-42 acides aminés qui constituent la séquence hAß. Pour cette raison, une étude de l'impact de la différence de coordination des ions Zn(II) et Cu(II) au sein des deux peptides sur l'agrégation et la morphologie des agrégats est ici menée. Ceci a pour objectif d'aider une meilleure compréhension de la cascade amyloïde. La deuxième partie de cette thèse se focalise sur la production d'ERO. Jusqu'à récemment, les études étaient focalisées sur les peptides Aß1-n (n=16/28/40/42). Celui ici, en présence des ions cuivre, de dioxygène et d'ascorbate va produire des ERO. Cependant, il est démontré qu'une forte quantité de formes tronquées en position N-terminale du Aß (en particulier Aß4-n et Aß11-n) se trouvent dans les cerveaux post mortem des malades d'Alzheimer. Ces deux peptides présentent un site de coordination pour le Cu(II) de type ATCUN, qui peut donc coordonner fortement les ions Cu(II). Il est donc intéressant d'étudier leur capacité à produire des ERO et/ou capacité à en arrêter la production. Enfin, l'impact du Zn(II) sur la production d'ERO par les complexes AßCu a été évalué, car la concentration en Zn dans les fentes synaptiques est environ 100 fois plus grande que celle en Cu.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Hureau, Christelle
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241
Mots-clés libres :Chimie bioinorganique - Zinc - Peptides - Maladie d'Alzheimer - Cuivre - ERO
Sujets :Chimie
Déposé le :09 Nov 2018 11:19