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Meyer, Céline. Rôle de la présentation antigénique par les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique dans les pathologies inflammatoires affectant le système nerveux central

Meyer, Céline (2018). Rôle de la présentation antigénique par les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique dans les pathologies inflammatoires affectant le système nerveux central.

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Résumé en francais

Les cellules endothéliales (CE) de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont une position cruciale à l'interface entre le système nerveux central (SNC) et les cellules circulantes du système immunitaire. Les lymphocytes T (LT) CD8 et CD4 sont des acteurs clés de la réponse immunitaire adaptative impliqués dans la physiopathologie de maladies inflammatoires du système nerveux central (SNC). Au cours de leur transmigration vers le SNC les LT interagissent avec les CE de la BHE. Ces cellules expriment des molécules de CMH de classe I et pourraient présenter des antigènes aux LTCD8, affectant ainsi leur comportement. L'objectif de mon projet de Thèse est de déterminer le rôle de la présentation antigénique par les CE de la BHE dans les maladies inflammatoires du SNC. Nous avons développé un modèle murin transgénique permettant l'expression conditionnelle par les CE de la BHE d'un antigène, l'hémagglutinine du virus Influenza (HA), permettant d'analyser in vitro et in vivo les interactions entre des LT spécifiques d'HA et les CE exprimant ou non l'antigène HA. La première partie du travail a consisté à déterminer si des LTCD8 activés spécifiques d'HA transférés dans les souris receveuses pouvaient être responsables d'une maladie inflammatoire du SNC liée à l'expression par la BHE de l'antigène cible. Les souris receveuses dont les CE de la BHE expriment HA, mais pas celles dont les CE n'expriment pas HA, développent après transfert un phénotype clinique causé par une apoptose des CE induite par des LTCD8 cytotoxiques et associé à des dommages tissulaires de la BHE et du SNC, témoignant que l'expression d'un antigène par la BHE peut induire une réponse immunitaire délétère affectant le SNC. La constatation chez ces souris d'une atteinte rétinienne et de l'oreille interne associée à la pathologie endothéliale de la BHE a permis de faire le rapprochement avec le syndrome de Susac, pathologie humaine orpheline liée à une atteinte endothéliale des vaisseaux du SNC, de la rétine et de l'oreille interne. La collaboration avec une équipe allemande a permis une analyse comparative entre notre modèle murin et des données immunologiques et anatomopathologiques issues de patients atteints d'un syndrome de Susac soulignant le rôle des LTCD8 cytotoxiques comme acteurs clefs des dommages endothéliaux observés dans le Susac, et sa probable nature auto-immune. Le bénéfice dans notre modèle de l'utilisation d'anticorps monoclonaux ciblant l'intégrine a4 permet de proposer dans le syndrome de Susac des perspectives thérapeutiques innovantes. La deuxième partie de ce travail était de déterminer si les CE de la BHE pouvaient se comporter comme des cellules présentatrices d'antigènes vis à vis des LT. Le transfert de LT CD8 spécifiques d'HA naïfs était associé, uniquement dans les souris receveuses dont les CE de la BHE exprimaient HA, à une prolifération des LTCD8 au niveau des organes lymphoïdes. Cette prolifération témoigne de l'accessibilité de l'antigène à une reconnaissance par les LTCD8 et de la capacité des CE de la BHE à fournir les signaux nécessaires in vivo à l'activation et la prolifération des LTCD8 naïfs transférés, sans toutefois être responsable de dommages tissulaires significatifs du SNC. À partir du modèle murin transgénique nous avons développé un modèle de co-culture permettant d'analyser in vitro les capacités de présentation antigénique par les CE de la BHE à des LT spécifiques d'HA, et les conséquences de cette présentation antigénique sur l'activation des LT. In vitro l'expression d'HA par les CE issues de la BHE est suffisante à l'activation de LTCD8 naïfs, mais n'est pas associée à leur prolifération. Mon travail de Thèse montre donc qu'outre leur rôle de barrière anatomique du SNC, les CE de la BHE sont impliquées dans la physiopathologie de maladies inflammatoires du SNC, et peuvent se comporter comme des cellules présentatrices d'antigènes semi-professionnelles participant à la régulation des réponses immunitaires affectant le SNC.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Liblau, Roland
Martin-Blondel, Guillaume
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Lymphocytes T - Système nerveux central - Barrière hémato-encéphalique - Maladies neuroinflammatoires - Présentation antigénique - Syndrome de Susac
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :27 Nov 2018 14:16