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Tardiveau, Claire. Caractérisation moléculaire des high endothelial venules (HEV) : des vaisseaux sanguins spécialisés pour le recrutement des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques et les tumeurs

Tardiveau, Claire (2018). Caractérisation moléculaire des high endothelial venules (HEV) : des vaisseaux sanguins spécialisés pour le recrutement des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques et les tumeurs.

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Résumé en francais

Les lymphocytes, cellules effectrices de la réponse immunitaire adaptative, circulent au sein de l'organisme afin de détecter des antigènes étrangers contre lesquels ils sont dirigés. Cette recirculation est continue entre la lymphe, le sang et les organes lymphoïdes secondaires, tels que les ganglions lymphatiques, en conditions physiologiques. Les High Endothelial Venules (HEVs) sont des vaisseaux sanguins post-capillaires ultra-spécialisés dans le recrutement des lymphocytes naïfs du sang vers le tissu ganglionnaire. Les HEVs présentent une haute plasticité et leur phénotype et fonction sont fortement dépendants de leur microenvironnement. En conditions physiologiques, ce phénotype endothélial hautement différencié est présent exclusivement dans les organes lymphoïdes secondaires (à l'exception de la rate), mais il peut être induit au sein de tissus non-lymphoïdes durant l'inflammation chronique ou dans un contexte tumoral. Dans ces conditions pathologiques, les vaisseaux HEVs sont impliqués dans le recrutement des lymphocytes. Il est donc crucial de connaître les mécanismes qui régissent leur apparition au sein de ces tissus et de manière plus générale, caractériser les acteurs de leur régulation et maintien afin de pouvoir contrôler, un jour, l'accès des lymphocytes à des tissus donnés. Le séquençage sur cellule unique nous a permis de définir, chez la souris, les profils transcriptomiques des HEVs dans divers microenvironnements : en conditions homéostatique, dans un contexte inflammatoire, privés de la voie lymphotoxine LTßR et dans un contexte tumoral. Nous avons découvert une très forte hétérogénéité transcriptomique dans ces cellules en particulier de certains gènes définis comme spécifique des vaisseaux HEV. En parallèle, cette technique nous a permis d'accéder, pour la première fois, au transcriptome non-codant de ces cellules. Nous avons mis en évidence des ARN longs non-codants (lncRNAs) spécifiques du phénotype HEV mais aussi de nouveaux lncRNAs fortement exprimés dans les cellules endothéliales. L'observation des cellules dans divers microenvironnements nous a aussi permis de définir de nouveaux lncRNAs régulés par la voie lymphotoxine LTßR. L'identification de la signature transcriptomique des vaisseaux HEV associés aux tumeurs couplée à l'étude de leur fonction par microscopie intravitale nous a permis de mieux caractériser ces vaisseaux. Ces découvertes importantes ont notamment mis en évidence que les vaisseaux HEV associés aux tumeurs présentent une signature transcriptomique très différente de celle des ganglions lymphatiques. Bien que portant la signature de venules post-capillaires, des gènes définis comme spécifiques des vaisseaux HEV des ganglions lymphatiques ne sont pas exprimés au sein de ces vaisseaux. Cependant la fonction de ces vaisseaux reste intacte puisque nous avons pu démontrer que ces vaisseaux HEV constituent la porte d'entrée des lymphocytes circulant du sang vers les tumeurs. La caractérisation de leur profil nous a permis de mettre en évidence des voies de régulations qui relient leur fonction à celle des vaisseaux HEV des ganglions lymphatiques. Ces travaux représentent les prémices de nouvelles pistes d'identification de molécules pour des thérapies anti-cancéreuses afin d'induire ce phénotype dans les tumeurs solides.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Girard, Jean-Philippe
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Vaisseaux sanguins - Cellules endothéliales - Cancer
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Nov 2018 10:12