Pocinho, Alexandre (2018). Conception de dérivés 2-aryl-benzothiazoles pour la reconnaissance d'agrégats du peptide amyloïde-β par diverses approches physico-chimiques.
Résumé en francais
La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Il est proposé que celle-ci ait pour
origine l'agrégation du peptide l'amyloïde-ß (Aß) qui, produit à l'état monomérique, est retrouvé sous formes de plaques séniles dans le cerveau des patients. Lors de
l'agrégation, le peptide se retrouve sous plusieurs formes, dont les formes oligomériques qui présentent la plus grande toxicité envers les neurones. Bien qu'il existe une
grande diversité de structures chimiques utilisées comme sondes des plaques séniles, le développement d'outils de détection des formes précoces du processus d'agrégation reste
un défi scientifique majeur. Pour cela, il est nécessaire de connaitre à l'échelle moléculaire la nature du(des) site(s) d'interaction entre la sonde et le peptide. Ceci
permettrait l'élaboration rationnelle de ligands plus spécifiques pour chaque forme du peptide Aß (monomère, oligomère,...).
Dans le cadre de ces travaux de thèse, la mise au point de synthèses modulaires de différents dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole connu pour son interaction avec les agrégats
a été effectuée. Ces dérivés permettent l'étude de l'agrégation et de l'identification du(des) site(s) d'interaction par différentes techniques.
Au cours de ces travaux, la synthèse et l'étude de quatre principaux dérivés du 2-aryl-benzothiazole ont été réalisées ; (i) un dérivé comportant une amine secondaire présentant
des propriétés photophysiques intéressantes, obtenu en 11 étapes avec un rendement global de 23 % ; (ii) un dérivé avec un motif ferrocène pour des études en électrochimie,
obtenu avec 13 % de rendement en 11 étapes ; (iii) un dérivé comportant un motif TEMPO radicalaire pour des études par RPE et RMN, obtenu avec un rendement 16 % en 10 étapes ;
et (iv) un dérivé comportant un motif diazirine obtenu avec un rendement global de 8 % en 19 étapes pour une étude de marquage par photo-affinité (création d'un lien covalent
après irradiation) suivi d'une étude par spectrométrie de masse. Outre les synthèses de ces sondes, des résultats préliminaires des études menées par études photophysiques,
électrochimie, RPE, RMN et spectrométrie de masse seront présentées dans ce manuscrit.
Sous la direction du : | Directeur de thèse |
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Hureau, Christelle | Gras, Emmanuel |
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Ecole doctorale: | Sciences de la matière (SdM) |
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laboratoire/Unité de recherche : | Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241 |
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Mots-clés libres : | Amyloïde-ß - 2-arylbenzothiazole - Reconnaissance - Sonde - Agrégation |
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Sujets : | Chimie |
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Déposé le : | 05 Dec 2018 10:05 |
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