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Bilal, Fatima. Rôle des sphingolipides dans la signalisation apoptotique et non apoptotique des récepteurs de mort

Bilal, Fatima (2017). Rôle des sphingolipides dans la signalisation apoptotique et non apoptotique des récepteurs de mort.

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Résumé en francais

Les sphingolipides (SLs) sont des composants essentiels de la membrane plasmique et des molécules bioactives impliquées dans la régulation de l'apoptose et de la motilité cellulaire induite par les récepteurs de mort (DR). Les altérations du métabolisme sphingolipidique sont fréquentes dans le cancer, incluant le mélanome et le cancer du sein, et semblent contribuer à la progression tumorale. Dans les cellules non cancéreuses, le céramide synthétisé de novo est principalement converti en sphingomyéline (SM) et, dans une moindre mesure, en glucosylcéramide (GlcCer). Notre étude indique que les SM synthases (SMS1 et SMS2) sont peu exprimées dans les biopsies de mélanome humain et une faible expression de SMS1 est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de mélanome métastatique. En conséquence, les cellules de mélanome humain ont une faible activité SMS et un contenu plus élevé de GlcCer que de SM. De plus, la restauration de l'homéostasie SM-GlcCer dans les lignées cellulaires de mélanome humain, en exprimant la SMS1 ou en inhibant la GCS, lève la résistance aux ligands pro-apoptotiques des DRs comme CD95L ou TRAIL. Une littérature récente indique que le CD95L pro-apoptotique transmembranaire peut être clivé en un ligand pro-migratoire soluble, le cl-CD95L. La signalisation de motilité des cellules cancéreuses induite par le cl-CD95L reste mal définie. Nous avons identifié la voie de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme une voie sphingolipidique régulée par cl-CD95L. Ainsi, dans les cellules de cancer du sein triple négatif (TNBC), le cl-CD95L induit une augmentation du taux de S1P associée à une augmentation de l'activité de la sphingosine kinase 1 (SK1) et à une diminution de l'activité de la sphingosine-1- phosphate lyase (SPL). L'ensemble de nos résultats souligne le rôle potentiel des SLs dans la régulation des voies de signalisation apoptotique et non-apoptotique activées par les DRs. La reprogrammation du métabolisme des SL pourrait sensibiliser les cellules cancéreuses à CD95L ou TRAIL et/ou inhiber la migration des cellules cancéreuses induite par cl-CD95L. Ces observations expérimentales pourraient permettre le développement de nouvelles approches pour le traitement du mélanome ou du cancer du sein.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Ségui, Bruno
Daher, Ahmad
Badran, Bassam
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Sphingolipides - Récepteurs de mort - Apoptose - Migration cellulaire - Mélanome - Cancer du sein
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :11 Dec 2018 09:30