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Ibrahim, Nehal. Application des nanotechnologies à l'amélioration des propriétés antipaludiques de substances naturelles et de composés de synthèse

Ibrahim, Nehal (2012). Application des nanotechnologies à l'amélioration des propriétés antipaludiques de substances naturelles et de composés de synthèse.

[img]PDF (L'auteur ne souhaite pas la mise en ligne de sa thèse. L'exemplaire papier peut être consulté ou emprunté à la BU Sciences de Toulouse) - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
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Résumé en francais

La faible solubilité aqueuse de nombreux hits est un problème récurrent dans le processus de découverte de nouveaux médicaments. On estime que 60 % des nouvelles entités chimiques provenant directement de la synthèse font face à des problèmes de solubilité. Il en est de même de l'efficacité de certaines molécules à activités antipaludiques compromise par leur faible solubilité. Bien que l'antipaludique d'origine naturelle, l'artémisinine, ait été considéré comme le plus grand espoir mondial contre le paludisme par l'OMS en 2001, aucune formulation intraveineuse n'a été développée jusqu'à présent pour cette lactone sesquiterpénique insoluble dans l'eau. Autres exemples, les dérivés de la neolignane naturelle, la polysphorine, sont très actifs in vitro sur le stade hépatique de Plasmodium falciparum et les indolone-N-oxydes possèdent des propriétés antiplasmodiales très prometteuses. Les essais in vivo pour ces deux familles sont non-optimisés du fait d'un manque de solubilité de ces composés. L'objectif de cette thèse a été de développer des nanoformulations solubles dans l'eau de l'artémisinine, d'un dérivé de la polysphorine et des indolone-N-oxydes à l'aide de procédés de nanotechnologie. Les nanoparticules préparées à l'aide de l'albumine sérique humaine (HSA) ont été caractérisées par différentes méthodes spectroscopique et microscopique. Les nanosuspensions de la tête de série des indolone-N-oxydes ont permis pour la première fois une administration chez la souris par voie intraveineuse, sur modèles murins et sur souris humanisées, aboutissant à une chute de la parasitémie de 99,1 et 97,5 %, respectivement, avec une dose curative de 25 mg/kg proche de celle des antipaludiques de référence. Ces résultats marquants ouvrent la voie aux étapes précliniques. L'artémisinine, préparée de manière similaire sous forme de nanosuspension, a montré une efficacité supérieure à celle de l'artesunate sur les souris humanisées. Ces deux exemples démontrent l'intérêt des nanoformulations pour l'amélioration de l'activité antipaludique. L'interaction de trois indolone-N-oxydes avec l'albumine sérique humaine a été également étudiée, dans des conditions physiologiques simulées, par spectroscopie de fluorescence en combinaison avec l'absorption UV-visible et le dichroïsme circulaire. L'analyse des données de quenching de la fluorescence de la HSA par ces composés révèle la formation d'un complexe d'indolone-HSA à l'état fondamental avec des affinités modérées de l'ordre de 104 M-1attendues pour un candidat médicament. Les paramètres thermodynamiques, le changement de conformation de l'albumine et le site d'interaction ont été également étudiés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Nepveu, Françoise
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV), UMR 152 IRD-UT3
Mots-clés libres :Nanoparticules - Albumine sérique humaine - Artémisinine - Dérivé de la polysphorine - Indolone-N-oxydes - Interactions drogue-protéine
Sujets :Chimie
Déposé le :21 Dec 2018 11:01