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Imbert, Caroline. Rôle de la sphingosine kinase-1 dans la réponse immunitaire anti-tumorale et dans le traitement du mélanome par immunothérapie

Imbert, Caroline (2018). Rôle de la sphingosine kinase-1 dans la réponse immunitaire anti-tumorale et dans le traitement du mélanome par immunothérapie.

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Résumé en francais

L'émergence de nouvelles approches thérapeutiques, basées sur des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), telles que les anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ont révolutionné la prise en charge du mélanome. Cependant les taux de réponses objectives à ces traitements restent relativement faibles et de sévères effets indésirables ou des résistances peuvent survenir. Il est donc nécessaire de comprendre les mécanismes de résistance et d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux ICI afin d'adapter la stratégie thérapeutique. Notre groupe a identifié des perturbations du métabolisme de la sphingosine 1-phosphate (S1P) dans les cellules de mélanome. Notamment, la surexpression de la Sphingosine Kinase-1 (SK1), une enzyme de production de la S1P qui favorise la progression tumorale en induisant des modifications phénotypiques du microenvironnement tumoral (TME), telles que la stromagenèse, l'angiogenèse et la polarisation M2 des macrophages. Or, la S1P joue un rôle important dans l'immunité car elle régule de nombreux processus comme l'activation, la différenciation et le trafic de nombreuses cellules immunitaires. L'objectif de cette thèse a été de déterminer si l'inhibition de la SK1 affecte la réponse immunitaire anti-tumorale et améliore l'efficacité des ICI. Nous avons mis en évidence que l'expression accrue de SK1 dans les cellules tumorales est significativement associée à une survie plus courte chez les patients atteints de mélanome métastatique traités par anti-PD-1. Ensuite, nous avons démontré, dans un modèle murin, que la diminution de l'expression de SK1 dans la tumeur induit une réduction de la croissance du mélanome qui est associée à une diminution de l'expression de diverses molécules immunosuppressives dans le TME. Cette modification du TME diminue la prolifération mais aussi l'infiltration des lymphocytes T régulateurs (Treg) et par conséquent induit une augmentation du ratio CD8+/Treg, ce qui est associé à un bon pronostic. Une signature immunosuppressive dépendante de SK1 a également été observée dans des biopsies de mélanome humain. De manière importante, nos données révèlent que l'inhibition de SK1 améliore fortement l'efficacité des ICI, tels que les anti-CTLA-4 ou les anti-PD-1, conduisant au rejet des tumeurs et à une amélioration significative de la survie des animaux dans un modèle murin de mélanome. Des résultats significatifs ont également été obtenus dans des modèles de cancer du sein et du côlon. Ici, nous montrons que: i) le ciblage de SK1 dans les mélanomes conduit à une augmentation du rapport intratumoral CD8+/Treg, ii) la combinaison de l'inhibition de SK1 avec des ICI améliore grandement la survie des souris et iii) la SK1 pourrait constituer un nouveau biomarqueur prédictif de la réponse aux ICI chez l'Homme. Par conséquent, nos données ont identifié la SK1 comme une kinase lipidique agissant comme un nouveau point de contrôle immunitaire, qui pourrait être ciblée afin d'améliorer la réponse aux ICI dans différents cancers.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu-Abadie, Nathalie
Colacios, Céline
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Immunothérapies - Mélanome - Sphingolipides - Lymphocytes - Biomarqueur
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Feb 2019 12:32