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Wei, Lu. Interaction entre les voies de signalisation FGF et Notch lors de la migration de la parapineale dans le cerveau asymétrique du poisson zèbre

Wei, Lu (2018). Interaction entre les voies de signalisation FGF et Notch lors de la migration de la parapineale dans le cerveau asymétrique du poisson zèbre.

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Résumé en francais

Lors du développement de l'asymétrie gauche droite dans le cerveau du poisson zèbre, un petit groupe de cellules, le parapinéale, migre collectivement depuis la ligne médiane vers la partie gauche de l'épithalamus. Cette migration est défectueuse dans des mutants pour le gène fgf8, indiquant que le facteur Fgf8 (Fibroblast Growth Factor 8), sécrété de part et d'autre de la ligne médiane, est requis pour la migration. Cependant, l'orientation gauche de la migration dépend de l'activation, plus précocement dans l'épithalamus gauche, de la voie de signalisation Nodal/TGFb (Transforming Growth Factor). Par conséquent, la parapinéale est un modèle de choix pour comprendre comment les cellules migrent collectivement en réponse aux Fgf et pour étudier comment d'autres voies de signalisation modulent ce processus. L'imagerie en temps réel d'un transgène rapporteur de la signalisation FGF a révélé que la voie FGF est activée préférentiellement dans quelques cellules de tête, c'est à dire localisées au front de migration. L'expression globale d'un récepteur aux Fgf activé de façon constitutive (CA-FgfR1) interfère avec la migration de la parapinéale en contexte sauvage mais est capable de restaurer à la fois la migration de la parapinéale et l'activation focale de la voie FGF au front de migration dans les mutants fgf8-/-. De plus, l'activation focale de la voie FGF dans seulement quelques cellules de parapinéale est suffisante pour restaurer la migration de tout le collectif dans les mutants fgf8-/-. Finalement, nos données montrent que la signalisation Nodal contribue à restreindre et à biaiser l'activation de la voie FGF afin d'orienter la migration de la parapinéale vers le côté gauche (Manuscript n°1). Par la suite, mes travaux de thèse ont visé à comprendre comment l'activation de la voie FGF est restreinte à quelques cellules, bien que toutes les cellules de parapinéale semblent compétentes pour activer la voie. Nos résultats montrent que la signalisation Notch est capable de restreindre l'activation de la voie FGF. La perte ou le gain de fonction de la voie Notch entrainent respectivement une augmentation ou une diminution de l'activité FGF, associés à des défauts de migration de la parapinéale dans les deux contextes. De plus, la diminution ou l'augmentation artificielle du niveau d'activation de la voie FGF peut respectivement restaurer la migration de la parapinéale ou aggraver les défauts de migration en absence d'activité Notch. Nos données indiquent que la signalisation Notch restreint l'activation de la voie FGF au sein des cellules de parapinéale pour permettre la migration du collectif (Manuscript n°2). La voie Notch est également requise pour la spécification d'un nombre correct de cellules de parapinéale, indépendamment de la voie FGF. En parallèle, nous avons analysé la fonction de MMP2 (Matrix Metalloprotease 2), une protéine exprimée mosaïquement dans la parapinéale et candidate pour moduler la signalisation FGF. Cependant, nous n'avons observé aucun défaut de spécification ou de migration de la parapinéale dans les embryons mutants pour le gène mmp2 -/- (Manuscript n°3). Mon travail de thèse révèle un rôle de la voie Notch pour restreindre l'activation de la signalisation FGF dans quelques cellules de parapinéale, un processus qui est biaisé par la voie Nodal afin d'orienter la migration du collectif vers la gauche. Ces données pourraient permettre de mieux comprendre les interactions entre les voies de signalisation FGF, Notch et Nodal dans d'autres modèles de migration cellulaire collective comme, par exemple, la migration des cellules cancéreuses.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Blader, Patrick
Roussigne, Myriam
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Signalisation FGF - Signalisation Notch - Migration collective - Asymétrie - La parapineale - Poisson zèbre
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Feb 2019 13:19