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Nowosad, Ada. Rôle de p27/Kip1 dans l'autophagie induite par le stress métabolique

Nowosad, Ada (2018). Rôle de p27/Kip1 dans l'autophagie induite par le stress métabolique.

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Résumé en francais

Les cancers sont caractérisés par une prolifération anarchique des cellules causée par une dérégulation des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire, comme la protéine p27Kip1 (p27). Dans le noyau, p27 inhibe les complexes cycline-CDK, bloquant ainsi la progression du cycle de division cellulaire, et par conséquent, la prolifération cellulaire. Cette propriété confère à p27 un rôle de suppresseur de tumeurs. Toutefois, dans certains cancers, p27 est relocalisé dans le cytoplasme où il exerce un rôle oncogénique, cependant les mécanismes moléculaires par lesquels p27 agit comme un oncogène restent largement inconnus. Des études récentes montrent que sa localisation cytoplasmique permet à p27 d'activer l'autophagie, un processus de recyclage des constituants intracellulaires dans les cellules carencées en nutriments. Dans les cellules cancéreuses, l'autophagie est un des mécanismes d'adaptation au microenvironnement tumoral et leur permet de survivre malgré des conditions défavorables. En outre, l'autophagie peut être induite par le stress causé par les traitements anti-cancéreux, ce qui retarde l'apoptose en permettant aux cellules d'échapper aux traitements. L'autophagie induite par la localisation cytoplasmique de p27 pourrait ainsi compromettre l'efficacité des thérapeutiques anti-tumorales. Le but de mon projet de thèse était de déterminer par quels mécanismes p27 contrôle l'autophagie et participe ainsi à la survie des cellules dans des conditions de stress métabolique. Durant ma thèse, j'ai pu mettre en évidence un rôle essentiel de p27 dans la régulation de l'autophagie et de la mort cellulaire. Mes travaux indiquent que le statut de p27 cytoplasmique ou nucléaire détermine à la fois le degré d'autophagie et la susceptibilité des cellules à l'apoptose induite par la privation nutritionnelle. En utilisant des méthodes de biologie cellulaire et moléculaire, j'ai disséqué les voies de signalisation et le mécanisme moléculaire expliquant le rôle pro-autophagique de p27. De manière surprenante, il apparait que p27 régule l'autophagie par différents mécanismes en fonction de la carence infligée aux cellules. La privation en acides aminés provoque la translocation de p27 du noyau vers les lysosomes où il empêche l'activation de la kinase mTOR, un régulateur essentiel du métabolisme cellulaire et de l'autophagie. L'inactivation de mTOR par p27 est indispensable pour promouvoir l'autophagie dans les cellules carencées. En revanche, dans les cellules privées en glucose, p27 induit l'autophagie par la modulation du cytosquelette de microtubules et la régulation du trafic vésiculaire. Ainsi, p27 facilite la fusion des vésicules autophagiques, une étape essentielle de l'autophagie. Pour conclure, l'ensemble de mes travaux de thèse montre que p27 est un acteur important dans la régulation de l'autophagie et qu'il détermine la réponse des cellules au stress métabolique, suggérant qu'il pourrait constituer un facteur pronostique et une cible thérapeutique prometteuse dans les traitements anti-cancéreux.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Besson, Arnaud
Manenti, Stéphane
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :p27 - Autophagie - mTORC1 - Trafficking
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Feb 2019 10:23