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Vidal-Fernandez, Anne. Rôle et régulations de la phosphatase CDC25A dans les hémopathies malignes

Vidal-Fernandez, Anne (2008) Rôle et régulations de la phosphatase CDC25A dans les hémopathies malignes.

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Résumé en francais

La phosphatase CDC25A active les complexes CDK/Cycline permettant la progression à travers le cycle cellulaire eucaryote. Cette phosphatase agit lors de la phase G1 et en transition G1/S en activant les complexes CDK2/Cycline E et CDK2/Cycline A, et a aussi été décrite comme un régulateur de la mitose à travers la déphosphorylation du complexe CDK1/Cycline B. De manière importante, CDC25A est retrouvée sur-exprimée dans de nombreux cancers. Cependant, les mécanismes moléculaires conduisant à sa sur-expression ne sont pas encore clairement identifiés. Nous avons recherché l'implication de CDC25A dans la prolifération des cellules de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) en réponse à l'adhésion sur une matrice extracellulaire de fibronectine. Nous avons constaté une augmentation de la prolifération de ces cellules, concomitante avec une entrée en phase S accélérée, ainsi qu'avec l'augmentation du niveau d'expression de CDC25A. A l'inverse, la prolifération de cellules hématopoïétiques normales CD34+ est inhibée par leur adhésion sur fibronectine, et le niveau d'expression de CDC25A y est fortement diminué, suggérant que la réponse en terme de prolifération dépendante de l'adhésion est modifiée lors du processus de leucémogénèse. L'inhibition pharmacologique ou par interférence ARN de CDC25A empêche l'augmentation de prolifération des cellules leucémiques induite par l'adhésion. Nous montrons également que la voie PI3-Kinase/AKT est un régulateur majeur du contrôle de la stabilité de CDC25A dans ce modèle physiopathologique. Nous avons ensuite étudié le statut de CDC25A dans trois hémopathies malignes caractérisées par la présence d'un oncogène à activité Tyrosine kinase : les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) exprimant l'oncogène NPM-ALK, les leucémies myéloïdes chroniques exprimant BCR-ABL, et les LAM exprimant une forme mutée du récepteur FLT3 : FLT3-ITD. Dans ces trois modèles, l'expression de CDC25A est anormalement élevée. Nous montrons que l'activité catalytique des trois oncogènes, ainsi que la voie PI3-Kinase, sont impliquées dans ce processus. L'étude plus approfondie des mécanismes conduisant à l'augmentation de CDC25A, menée dans le modèle ALCL NPM-ALK positives, a révélé une régulation principalement transcriptionnelle de la protéine induite par la voie PI3-Kinase. De façon importante, l'inhibition pharmacologique ou par interférence ARN de CDC25A démontre que les cellules exprimant l'oncogène NPM-ALK sont très dépendantes de cette protéine pour leur prolifération. L'ensemble de ces résultats met en évidence un lien fonctionnel entre des oncogènes hématopoïétiques et CDC25A, suggérant que cette protéine ou certains de ses régulateurs puisse constituer une cible thérapeutique dans le traitement de ces pathologies.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Manenti, Stéphane
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Phosphatase CDC25A - cycle cellulaire - prolifération - adhésion - hémopathies malignes - oncogènes - PI3-Kinase - apoptose
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Jul 2009 16:22