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Minois, Nathan. Etude de consistance et applications du modèle Poisson-gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique

Minois, Nathan (2016). Etude de consistance et applications du modèle Poisson-gamma : modélisation d'une dynamique de recrutement multicentrique.

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Résumé en francais

Un essai clinique est une recherche biomédicale pratiquée sur l'Homme dont l'objectif est la consolidation et le perfectionnement des connaissances biologiques ou médicales. Le nombre de sujets nécessaire (NSN) est le nombre minimal de patients à inclure dans l'essai afin d'assurer au test statistique une puissance donnée pour observer un effet donné. Pour ce faire plusieurs centres investigateurs sont sollicités. La période entre l'ouverture du premier centre investigateur et le recrutement du dernier patient est appelée période de recrutement que l'on souhaite modéliser. Les premières modélisations remontent à presque 50 ans avec les travaux de Lee, Williford et al. et Morgan avec l'idée déjà d'une modélisation de la dynamique de recrutement par des processus de Poisson. Un problème émerge lors de recrutement multicentriques du fait du manque de caractérisation de l'ensemble des sources de variabilité agissant sur les différentes dynamiques de recrutement. Le modèle dit Poisson-gamma basé sur un processus de Poisson dont les intensités par centre sont considérées comme un échantillon de loi gamma permet l'étude de variabilité. Ce modèle est au coeur de notre projet. Différents objectifs ont motivés la réalisation de cette thèse. Le premier questionnement porte sur la validité de ces modèles. Elle est établie de façon asymptotique et une étude par simulation permet de donner des informations précises sur la validité du modèle. Par la suite l'analyse de bases de données réelles a permis de constater que lors de certaines phases de recrutement, des pauses dans le recrutement sont observables. Une question se pose alors naturellement : comment et faut-il prendre en compte ces informations dans le modèle de dynamique de recrutement ? Il résulte d'études par simulation que la prise en compte de ces données n'améliore pas les performances prédictives du modèle lorsque les sources d'interruptions sont aléatoires mais dont la loi est inchangée au cours du temps. Une autre problématique observable sur les données et inhérente au problème de recrutement de patients est celle des dites sorties d'étude. Une technique Bayésienne empirique analogue à celle du processus de recrutement peut être introduite pour modéliser les sorties d'étude. Ces deux modélisations se couplent très bien et permettent d'estimer la durée de recrutement ainsi que la probabilité de sorties d'étude en se basant sur les données de recrutement d'une étude intermédiaire, donnant des prédictions concernant le processus de randomisation. La dynamique de recrutement possède de multiples facteurs autre que le temps de recrutement. Ces aspects fondamentaux couplés au modèle Poisson-gamma fournissent des indicateurs pertinents pour le suivi des essais. Ainsi est-il possible d'ajuster le nombre de centres au cours de l'essai en fonction d'objectifs prédéfinis, de modéliser et prévoir la chaîne d'approvisionnement nécessaire lors de l'essai et de prévoir l'effet de la randomisation des patients par région sur la puissance du test de l'essai. Il permet également d'avoir un suivi des patients après randomisation permettant ainsi de prévoir un ajustement du nombre de patients en cas de pertes significative d'effectif, ou d'abandonner un essai si les résultats préliminaires sont trop faibles par rapport aux risques connus et observés. La problématique de la dynamique de recrutement peut être couplée avec la dynamique de l'étude en elle-même quand celle-ci est longitudinale. L'indépendance des deux processus permet une estimation facile des différents paramètres. Le résultat est un modèle global du parcours du patient dans l'essai. Deux exemples clés de telles situations sont les données de survie - la modélisation permet alors d'estimer la durée d'un essai quand le critère d'arrêt est le nombre d'événements observés et les modèles de Markov - la modélisation permet alors d'estimer le nombre de patients dans un certain état au bout d'un certain temps.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu, Sandrine
Savy, Nicolas
Ecole doctorale:Mathématiques, informatique, télécommunications de Toulouse (MITT)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire d'Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (LEASP), UMR 1027
Mots-clés libres :Processus de Cox - Dynamique de recrutement - Bayésien empirique et hiérarchique - Sensibilité
Sujets :Mathématiques
Déposé le :15 Feb 2019 10:33