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Bétous, Rémy. Rôle de l'ADN polymérase Kappa dans le maintien de la stabilité du génome au cours de la phase S ; impact de sa dérégulation sur l'instabilité génétique des cellules tumorales.

Bétous, Rémy (2008) Rôle de l'ADN polymérase Kappa dans le maintien de la stabilité du génome au cours de la phase S ; impact de sa dérégulation sur l'instabilité génétique des cellules tumorales.

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Résumé en francais

Au cours de la progression tumorale, l'adaptation des cellules malignes aux pressions de sélection provient d'une forte instabilité génétique. De récents travaux indiquent que cette instabilité est engendrée principalement pendant la phase S, dès les stades hyperplasiques ou pré-cancéreux, suite à des modifications du programme de réplication du génome, mais les bases moléculaires demeurent encore inexpliquées. Les travaux de cette thèse ont exploré le rôle dans ces mécanismes d'une ADN polymérase, Pol kappa, dite " translésionnelle " (TLS) ou " spécialisée ", dont l'expression est très finement régulée dans les cellules humaines, et décrite jusqu'à présent comme un acteur de réparation ou de tolérance après endommagement externe de l'ADN. Grâce à une méthodologie d'interférence ARN, nous avons d'abord démontré que Pol kappa était un facteur de la réplication génomique en absence de tout stress génotoxique externe, requise notamment pour la réplication de séquences d'ADN chromosomiques capables de former des structures non conventionnelles (ADN non-B ; sites fragiles) et pour l'activation de la kinase effectrice majeure du point de contrôle de phase S, Chk1. Puis nous avons démontré qu'une dérégulation de Pol kappa, positive ou négative, fréquemment observée dans les cancers humains, conduisait dans les deux cas à une perturbation du programme de la réplication (vitesse des fourches et densité d'origines), source de cassures et d'instabilité chromosomiques. D'un point de vue cancérologique, la dérégulation négative de Pol kappa apparaît majeure puisque non seulement elle génère de l'instabilité génétique, mais elle empêche aussi l'activation d'une kinase nécessaire pour contenir cette instabilité. Ces travaux révèlent un rôle inattendu d'une ADN polymérase TLS humaine et ouvrent de nouvelles perspectives sur la compréhension du stress réplicatif dans les cancers.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Hoffmann, Jean-Sébastien
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Réplication - ADN polymérase Kappa - Point de contrôle de phase S - Instabilité génétique - Cancer
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Jun 2009 11:40