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Toulet, Aurélie. Dissémination du cancer de la prostate : un chemin pavé de gras

Toulet, Aurélie (2018). Dissémination du cancer de la prostate : un chemin pavé de gras.

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Résumé en francais

Le cancer de la prostate (CaP) est la première cause de cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Il s'agit d'une maladie hétérogène pouvant être indolente ou très agressive et mettant alors en jeu le pronostic des patients. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette progression tumorale sont mal connus. L'objectif de ma thèse était de caractériser le rôle d'un des composants majeurs du microenvironnement de ces tumeurs, le tissu adipeux périprostatique (TAPP), dépôt adipocytaire entourant la glande prostatique. En effet, l'invasion de ce TAPP par les cellules tumorales est reconnue comme un facteur de mauvais pronostic, suggérant que ce TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de la progression tumorale. Dans un premier temps nous nous sommes intéressés au rôle paracrine de ce TAPP en condition d'obésité, qui est un facteur pronostique négatif dans le cancer de la prostate. Nous avons montré qu'une chimiokine adipocytaire (CCL7), en se liant à son récepteur CCR3 présent à la surface des cellules tumorales, attire ces dernières, favorisant ainsi la dissémination locale du cancer de la prostate, ce phénomène étant amplifié en conditions d'obésité. Une fois que les cellules tumorales ont franchi la capsule prostatique, elles entrent en contact direct avec les adipocytes du TAPP et un dialogue s'établit entre les deux types cellulaires. Nos résultats montrent que ce dialogue se manifeste par une lipolyse accrue dans les adipocytes qui relarguent des acides gras libres (AGL) qui sont ensuite captés par les cellules tumorales. Ces AGL activent une cascade de signalisation dans les cellules tumorales, en stimulant l'expression d'enzymes pro-oxydantes, et en particulier la NOX5 (NADPH-oxydase 5), qui va entraîner une augmentation des ROS (espèces réactives de l'oxygène) intracellulaires. Cette augmentation des ROS va entraîner une augmentation de certaines MMP (Matrix Metalloproteinases) impliquées dans l'invasion tumorale. Cette voie de signalisation est également amplifiée dans un contexte d'obésité. En dehors de l'obésité, des études récentes montrent que certains patients pourraient présenter une accumulation anormale de ce TAPP indépendamment de l'indice de masse corporelle (IMC), ces TAPP abondants étant associés à des cancers agressifs. Nous avons montré, en mesurant le volume de TAPP sur les IRM de 147 patients atteints de CaP, que l'abondance du TAPP est dissociée de l'IMC et des autres dépôts adipeux. Ainsi, un sous-groupe de patients présente un TAPP particulièrement abondant et l'accumulation de ce dépôt adipeux ectopique est associée à des cancers plus agressifs. Nous avons, pour la première fois, combiné à cette étude clinique une caractérisation biologique de ces TAPP abondants qui révèle qu'ils sont très différents d'un TA obèse. En effet, si on retrouve une hypertrophie adipocytaire dans ces TAPP, il n'existe pas d'infiltration par des cellules immunes (en particulier macrophages). Par une approche protéomique, nous avons montré une diminution d'expression de plusieurs collagènes (collagènes I, IV, VI et XII) dans les TAPP abondants, résultats validés par des approches indépendantes. Ce résultat suggère une matrice extracellulaire plus lâche dans les TAPP abondants, ce qui permettrait une expansion " saine " du TA. A l'inverse, une augmentation de l'expression d'endotrophine (ETP), un peptide bioactif issu du clivage du collagène VIa3, a été retrouvée dans le sécrétome des TAPP abondants. L'ETP a été décrite comme un acteur majeur de la progression tumorale dans le cancer du sein qui, en favorisant la fibrose, l'angiogenèse et l'inflammation, induit des tumeurs plus agressives. Ainsi, nos résultats suggèrent qu'il existe un remodelage extensif de la matrice extracellulaire dans les TAPP abondants, qui pourrait expliquer à la fois l'expansion " saine " du TA et son rôle dans la progression du cancer de la prostate. En conclusion, ces travaux montrent l'importance du TAPP dans la progression du cancer de la prostate par des mécanismes différents en fonction des processus (obésité ou non) affectant ce dépôt adipeux. Ce travail devrait permettre de mettre en évidence de nouveaux facteurs pronostiques et/ou de définir de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cadre du CaP.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Muller, Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Cancer de la prostate - Microenvironnement tumoral - Adipocytes - Progression tumorale - Matrice extracellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Mar 2019 10:28