LogoLogo

Cinato, Mathieu. Le rôle de la lipide kinase PIKfyve dans le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque : vers de nouvelles perspectives thérapeutiques

Cinato, Mathieu (2018). Le rôle de la lipide kinase PIKfyve dans le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque : vers de nouvelles perspectives thérapeutiques.

[img]PDF (Accès restreint. S'adresser à l'accueil de la BU Sciences de Toulouse) - Accès intranet - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
17Mb

Résumé en francais

Le remodelage cardiaque est un élément central dans le développement et la progression de l'insuffisance cardiaque, une cause majeure de morbi/mortalité dans le monde. Il est défini par les changements structurels, métaboliques et fonctionnels du ventricule gauche qui se manifestent cliniquement par des modifications de taille et de forme du cœur dans diverses situations pathologiques telles que l'hypertension, l'infarctus du myocarde ou l'obésité. Il s'agit donc d'un procédé complexe et dynamique qui implique une hypertrophie des cardiomyocytes, une production massive de radicaux libres (ROS) et une perte importante de cardiomyocytes par apoptose/nécrose. Cette perte cellulaire induit l'activation des fibroblastes cardiaques et le développement progressif d'une fibrose interstitielle conduisant à l'insuffisance cardiaque. Mon projet de thèse est centré sur l'étude du rôle de la kinase PIKfyve dans le remodelage ventriculaire et l'insuffisance cardiaque. PIKfyve est une lipide kinase conservée au cours de l'évolution qui régule de nombreuses fonctions cellulaires fondamentales. Par des approches in vitro et in vivo sur des modèles murins d'insuffisance cardiaque, mes travaux de thèse identifient PIKfyve et son produit le phosphatidylinositol 5-phosphate comme acteurs clés de l'altération du statut cardiométabolique et de l'intégrité mitochondriale en conditions pathologiques. L'inhibition pharmacologique et épigénétique de l'enzyme préserve l'intégrité mitochondriale, réduit le stress oxydant, l'apoptose cardiomyocytaire, et culmine par l'amélioration des fonctions cardiaques dans un modèle d'insuffisance cardiaque liée à l'obésité. De plus, mes travaux identifient un nouveau mécanisme de régulation de la réponse au stress cellulaires par PIKfyve qui implique une voie de la désacétylase mitochondriale SIRT3. Egalement, mes travaux montrent que la kinase joue un rôle prépondérant dans l'activation des fibroblastes cardiaques et le processus de remodelage fibrotique en régulant la voie de signalisation TGF-beta/Smad. Dans leur ensemble, mes travaux de thèse identifient pour la première fois PIKfyve comme nouveau régulateur du remodelage cardiaque et ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques alternatives en proposant PIKfyve comme cible moléculaire pour le traitement des pathologies cardiométaboliques et fibrotiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Kunduzova, Oksana
Boal, Frédéric
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :PIKfyve - Remodelage cardiaque - Insuffisance cardiaque - Obésité - Métabolisme - Dysfonctions mitochondriales
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Mar 2019 17:21