LogoLogo

Personnaz, Jean. Rôle de la protéine HMGB1 dans la stéatose hépatique associée à l'obésité

Personnaz, Jean (2018). Rôle de la protéine HMGB1 dans la stéatose hépatique associée à l'obésité.

[img]
Preview
PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
8Mb

Résumé en francais

Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. Dans ce contexte, ce travail de thèse comporte trois objectifs : I/ : L'étude du rôle d'HMGB1 dans les hépatocytes au cours de la progression de la stéatose, II/ : L'étude du rôle biologique de la forme circulante d'HMGB1 au cours du stress métabolique et III/ : L'étude de la source tissulaire à l'origine de la forme circulante d'HMGB1. Ces travaux ont permis de démontrer qu'en tant que facteur nucléaire, HMGB1 réprimait la LDN hépatocytaire via un mécanisme PPARƴ-dépendant. Nous avons aussi pu mettre en évidence que l'inhibition de la sécrétion active d'HMGB1 pouvait être une potentielle cible thérapeutique pour limiter, chez la souris, la progression de la stéatose du foie au cours d'un régime HFD. Enfin, nos travaux ont permis de découvrir que le tissu adipeux pouvait constituer une source significative de la forme circulante d'HMBG1. Tous ces résultats pris ensemble ont permis de mieux caractériser et comprendre les fonctions biologiques de la protéine HMGB1 au cours du stress métabolique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Valet, Philippe
Pradère, Jean-Philippe
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :HMGB1 - Stéatose hépatique - Synthèse des lipides hépatiques
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Mar 2019 17:34