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Clement, Emily. Rôle des vésicules extracellulaires sécrétées par les adipocytes dans la progression du mélanome : impact de l'obésité

Clement, Emily (2018). Rôle des vésicules extracellulaires sécrétées par les adipocytes dans la progression du mélanome : impact de l'obésité.

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Résumé en francais

La progression tumorale dépend d'un dialogue entre les cellules cancéreuses et leur environnement. Parmi les cellules du microenvironnement du mélanome, les adipocytes ont longtemps été ignorés. Pourtant, ces cellules sont le composant majeur de l'hypoderme, la couche la plus profonde de la peau. Ainsi, elles sont proches du mélanome lors de la tumorigenèse et, lorsque la tumeur envahi les couches profondes de la peau, les deux types cellulaires entrent en contact. Il est donc important de comprendre l'impact des adipocytes sur la progression du mélanome, d'autant plus que des études épidémiologiques montrent que l'obésité est un facteur de mauvais pronostic pour ce cancer. Le surpoids et l'obésité sont en hausse constante avec près d'un tiers de la population mondiale affectée, faisant du lien entre l'obésité et le cancer un enjeu de santé publique majeur. Parmi les différents moyens de communication cellulaire, les vésicules extracellulaires (VE) jouent un rôle important dans le cancer. Les VE régulent la communication entre les cellules cancéreuses mais aussi entre les composants du microenvironnement et la tumeur. Les VE sécrétées par les adipocytes sont peu caractérisées et leur rôle sur la progression tumorale reste à élucider. Les VE adipocytaires pourraient être modifiées qualitativement et quantitativement en obésité car différents stress (inflammation, hypoxie...), connus pour modifier les VE, sont retrouvées dans le tissu adipeux d'individus obèses. Dans ce contexte, le premier objectif de ma thèse était de caractériser les VE adipocytaires et déterminer leur impact sur le mélanome dans un contexte normopondéral et d'obésité. Les résultats obtenus montrent que ces VE favorisent la migration et l'invasion des cellules de mélanome. Une analyse protéomique a révélé une signature spécifique dans ces VE, fortement enrichies en protéines du métabolisme des acides gras (AG). Les VE adipocytaires stimulent l'oxydation des AG et des inhibiteurs de cette voie reversent leur effet pro-invasif. Enfin, les adipocytes sécrètent plus de VE en obésité et leur effet sur la migration du mélanome est également amplifié dans ce contexte. Le deuxième objectif de ma thèse était de déterminer les processus responsables de l'effet augmenté des VE adipocytaires en obésité. Mes résultats montrent que l'obésité ne modifie pas les protéines du métabolisme des AG contenues dans les VE. En revanche, ces VE transportent aussi le substrat de la ß-oxydation, les AG eux-mêmes, dont la quantité est augmentée en obésité. En accord avec un transfert de ces AG, les cellules de mélanome traitées avec les VE d'adipocytes obèses stockent plus de lipides que les cellules traitées avec des VE de sujets normopondéraux. J'ai ensuite déterminé le processus utilisé par les cellules de mélanome pour mobiliser ces lipides stockés afin d'alimenter la ß-oxydation. J'ai ainsi montré qu'une voie autophagique appelé lipophagie en est responsable. Enfin, les cellules de mélanome traitées avec les VE adipocytaires subissent un remodelage du réseau mitochondrial, probablement dû à l'augmentation de l'activité mitochondriale (ß-oxydation et phosphorylation oxydative), avec une relocalisation de ces organelles dans les protrusions membranaires. Nous proposons que ce processus favorise la migration des cellules tumorales en fournissant l'énergie nécessaire pour remodeler le cytosquelette directement dans les zones concernées. En conclusion, les VE adipocytaires favorisent l'agressivité du mélanome par un processus dépendant de l'oxydation des AG, processus amplifié en obésité. Ces résultats pourraient expliquer, du moins en partie, le mauvais pronostic des patients obèses atteints de mélanome. La mise en évidence des processus cellulaires associés à cette hausse d'agressivité pourrait également offrir de nouvelles approches thérapeutiques, notamment pour le traitement de patients obèses.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Nieto, Laurence
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Vésicule extracellulaire - Adipocyte - Obésité - Mélanome - Exosome
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2019 13:08