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Cauquil, Marie. Rôle d'éphrine-B1 dans la morphologie et l'état post-mitotique du cardiomyocyte adulte : potentiel en régénération cardiaque

Cauquil, Marie (2018). Rôle d'éphrine-B1 dans la morphologie et l'état post-mitotique du cardiomyocyte adulte : potentiel en régénération cardiaque.

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Résumé en francais

L'insuffisance cardiaque (IC) est l'évolution terminale de nombreuses pathologies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde (IDM). Elle se caractérise par la mort des cellules contractiles du cœur, les cardiomyocytes (CMs), et par l'incapacité des CMs survivants à régénérer le tissu lésé. Les thérapeutiques disponibles ralentissent sans toutefois stopper la progression de l'IC, expliquant l'émergence du concept de régénération tissulaire pour restaurer la fonction du cœur. Dans ce domaine, la thérapie cellulaire par injection de cellules exogènes (souches/progénitrices) dans le myocarde représente l'approche la plus conventionnelle. Malgré des résultats expérimentaux prometteurs, l'efficacité de cette stratégie reste encore mal établie en clinique. Ainsi, identifier de nouvelles voies thérapeutiques s'avère essentiel en médecine régénérative cardiaque. Jusqu'à récemment, les CMs survivant à l'IDM ont été ignorés en régénération cardiaque car considérés comme bloqués dans un état post-mitotique. Or, des études récentes ont montré que ces CMs adultes différenciés résidents sont dotés d'un potentiel naturel faible de prolifération qu'il est possible de stimuler afin de régénérer le tissu lésé. L'enjeu est maintenant d'identifier les mécanismes moléculaires naturels bloquant la prolifération du CM en vue d'une modulation en thérapeutique et a constitué le contexte de mon travail de thèse. Dans ce contexte, l'équipe a récemment identifié Ephrine-B1 comme nouvelle protéine spécifique de la membrane latérale (ML) du CM stabilisant la morphologie en brique du CM adulte et la cohésion du tissu cardiaque. De façon inattendue, au cours de mon travail de doctorat, nous avons montré, grâce à de multiples approches in vitro et in vivo, que la délétion d'Ephrine-B1 (souris KO ou thérapie génique avec interférence à l'ARN) confère au CM adulte un potentiel de prolifération important (~ 15%), mobilisé uniquement en situation de stress cardiaque (vieillissement, apectomie adulte ou IDM) et permettant la régénération cardiaque. Ephrine-B1 apparaît donc comme une cible prometteuse en médecine régénératrice cardiaque. Sur le plan mécanistique, nous avons montré qu'Ephrine-B1 séquestre à la ML la protéine Yap1 inactive (P-Yap1), effecteur de la voie de prolifération Hippo ainsi que le complexe Cdc42/Cip4, protéines clés de la morphogénèse cellulaire. L'absence d'Ephrine-B1 dans les CMs entraine une perte d'expression de Cdc42 ainsi que le relargage de Cip4 et P-Yap1 dans le cytosol. Ce pool de P-Yap1 libre peut ainsi être mobilisé au niveau nucléaire en situation de stress pour promouvoir la prolifération du CM. Ainsi, Ephrine-B1 coordonne la polarité/morphologie en brique du CM et l'arrêt de la prolifération. Etant donné le rôle du complexe Cdc42/Cip4 dans le contrôle de l'architecture des membranes (déformations), nous avons exploré plus précisément l'architecture de la ML des CMs grâce à des techniques de microscopie à haute résolution (microscopie électronique et à force atomique). Nous avons montré que, dans le tissu cardiaque, la ML des CMs est extrêmement organisée en une succession périodique de bourgeonnements/crêtes contenant des mitochondries subsarcolemmales (SSM). L'architecture des crêtes est compartiment- et espèce-dépendante, les espèces de mammifères supérieurs présentant les plus hautes crêtes, corrélées au nombre de SSM. Nous avons enfin mis en évidence qu'Ephrine-B1 est un déterminant essentiel à la mise en place de cette architecture en crêtes de surface lors d'une phase tardive de la maturation postnatale du CM. Ainsi, Ephrine-B1 pourrait stabiliser la polarité subcellulaire du CM, au niveau des crêtes, via le complexe Cdc42/Cip4 et verrouiller en même temps la capacité de prolifération de cette cellule. L'étude du rôle d'Ephrine-B1 dans le contrôle de la polarité de la ML du CM qui contrebalance la prolifération ouvre un nouvel axe de recherche prometteur en régénération cardiaque.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Galés, Céline
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Cardiomyocyte - Prolifération - Régénération - Insuffisance cardiaque - Polarité
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Apr 2019 14:27