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Payre, Bruno. Identification de nouvelles cibles du Tamoxifène impliquées dans son activité pharmacologique

Payre, Bruno (2008). Identification de nouvelles cibles du Tamoxifène impliquées dans son activité pharmacologique.

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Résumé en francais

Le tamoxifène (Tam) est le principal médicament utilisé dans le monde en hormonothérapie des cancers du sein qui expriment les récepteurs des oestrogènes. Dans une première partie de ma thèse j'ai participé à l'identification d'une nouvelle cible du Tam qui est l'acétyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT). Nous avons montré in vitro, sur des microsomes de foie de rat, que le Tam est un inhibiteur de l'ACAT à des concentrations thérapeutiques et qu'il inhibe la transformation des macrophages en cellules spumeuses. Ce mécanisme peut donc expliquer les effets athéroprotecteurs du Tam. Le Tam se fixe avec haute affinité sur le site de liaison microsomal des antioestrogènes (AEBS). Nous avons dans une seconde partie étudié l'implication des AEBS dans le contrôle de la prolifération de cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que les ligands d'AEBS dont le Tam et un ligand sélectif le PBPE induisent un blocage du cycle cellulaire et des caractéristiques de différenciation sur les cellules tumorales mammaires humaines. De plus, nous avons établi que cet effet est conditionné par la production de produits d'oxydation. En effet, l'addition d'antioxydants tels que la vitamine E inhibe les caractéristiques de différenciation observées avec les drogues. Enfin, nous avons mis en évidence que l'utilisation de concentrations plus élevées et de temps d'incubation plus longs de ligands d'AEBS induisent une mort cellulaire active. Lors de ces travaux nous avons donc pu mettre en évidence deux cibles importantes du tamoxifène qui participent à son activité thérapeutique. Le site AEBS constitue une cible pour le développement d'agents anticancéreux et chémopréventifs.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Poirot, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Tamoxifène - différenciation - mort cellulaire - autophagie - apoptose - AEBS - ACAT - sein - cancer - athérosclérose
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Jul 2009 11:27