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Malbec, Agathe. Contrôle épigénétique de la biologie des lymphocytes T CD4

Malbec, Agathe (2018). Contrôle épigénétique de la biologie des lymphocytes T CD4.

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Résumé en francais

Les lymphocytes T CD4 naïfs sont des cellules plastiques, capables de moduler finement leur programmation selon les signaux environnementaux qu'ils intègrent. Ils adaptent ainsi leur phénotype et leur fonction au type de danger Lors d'une infection par un agent pathogène intracellulaire par exemple, ils acquièrent un phénotype Th1 sous l'influence de médiateurs solubles tels que l'IL-12 et l' IFN-γ. Ces signaux mobilisent un set restreint de facteurs de transcription, coordonné par Tbet, qui programment la cellule afin qu'elle induise l'élimination du danger par des mécanismes impliquant une production massive d'IFN-γ. En réponse à des allergènes ou à des parasites extracellulaires, les lymphocytes T peuvent aussi acquérir un phénotype Th2, caractérisé par l'expression du facteur de transcription Gata-3 et par la production d'IL-4, d'IL-5 et d'IL-13. Afin de garantir la stabilité des lignages, ces processus de différenciation peuvent s'accompagner d'une perte de potentialité. Contrairement aux cellules T naïves, les cellules Th1 sont par exemple incapables d'allumer le programme d'expression génique Th2 en présence d'IL-4, et les lymphocytes Th2 verrouillent le programme Th1. Si nous savons aujourd'hui que l'acquisition des fonctions effectrices, comme l'équilibre entre détermination cellulaire et plasticité, sont régulés par des mécanismes épigénétiques, la plupart des acteurs moléculaires qui contrôlent la programmation des lymphocytes T au niveau de la chromatine reste encore à identifier. Durant ma thèse, j'ai étudié le rôle de la lysine méthyltransférase SETDB1, qui catalyse la di- ou tri-méthylation de la lysine 9 de l'histone 3 (H3K9me3), dans la différenciation des lymphocytes T CD4. Il avait déjà été proposé qu'H3K9me3 ait un impact sur la programmation de ces cellules en réponse aux signaux de l'environnement, mais personne n'avait encore étudié le rôle de SETDB1 dans ces processus lorsque j'ai commencé ma thèse. A l'aide d'une lignée murine déficiente pour SETDB1 spécifiquement dans les lymphocytes T, nous avons montré in vitro et in vivo que la balance Th1/Th2 est fortement augmentée en l'absence de l'enzyme, et que cette dérégulation résulte d'une perte de répression du réseau génique Th1. Au niveau mécanistique, nos analyses moléculaires ont mis en évidence que l'absence de SETDB1 dans les lymphocytes Th2 s'accompagne d'une perte d'H3K9me3 sur un réseau restreint de rétrovirus endogènes (ERV) qui se comportent comme des modules cis-régulateurs de gènes clefs du programme Th1. Nous avons donc mis en évidence que SETDB1 garantit l'intégrité des lignages T helpers en réprimant, via la déposition d'H3K9me3, un set restreint d'ERV exaptés en enhancers de gènes Th1.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
van Meerwijk, Joost
Joffre, Olivier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Lymphocytes T CD4 - SETDB1 - H3K9me3 -ERV - Réponse Th1 - Epigénétique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Jul 2019 10:42