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Andrieu, Cyril. Rôle de MMP14/MT1-MMP au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse et de la migration des crêtes neurales dans l'embryon de poulet

Andrieu, Cyril (2018). Rôle de MMP14/MT1-MMP au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse et de la migration des crêtes neurales dans l'embryon de poulet.

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Résumé en francais

La migration cellulaire est un phénomène essentiel au développement, à l'immunité et à la cicatrisation. Pourtant, l'activation des programmes de migration en dehors des situations physiologiques peut avoir des effets néfastes. Par exemple, la migration cellulaire permet aux cellules d'une tumeur primaire d'envahir de nouveaux territoires et d'installer des tumeurs secondaires ou métastases. Lorsqu'une migration cellulaire est initiée à partir d'un tissu épithélial, ces cellules doivent acquérir des caractéristiques mésenchymateuses. Pour cela, elles diminuent leur adhérences cellule-cellule, perdent leur polarité apico-basale, réorganisent leur cytosquelette, changent d'adhérence à la matrice et modifient la composition et l'organisation de la matrice. C'est ce qu'on appelle la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). La famille des Métalloprotéinases Matricielle (MMP) est connue pour participer au remodelage de la matrice. Les MMPs sont au nombre de 25 et sont sécrétées ou membranaires. L'une de ces MMP membranaires est MMP14 ou MT1-MMP. Elle participe à la migration physiologique et pathologique via la dégradation de composants de la matrice. Elle dégrade également des protéines non matricielles sécrétées ou membranaires. De plus, MMP14 agit indépendamment de son activité catalytique en régulant par exemple l'activation de petites GTPases, de voies de signalisation et en contrôlant l'expression de gênes. Cependant, beaucoup d'études sur MMP14 ont été faites in vitro et ex vivo et il n'est pas clair si toutes les fonctions de MMP14 sont retrouvées in vivo. Plus spécifiquement les fonctions possibles de MMP14 dans la TEM et la migration in vivo sont encore mal définies. Nous proposons d'utiliser les crêtes neurales (CN) de l'embryon de poulet comme modèle pour étudier MMP14 au cours de la TEM et de la migration in vivo. Les CN sont des cellules embryonnaires retrouvées dans la partie dorsale du tube neural. Les CN réalisent une TEM pour quitter le tube neural avant de parcourir de longues distances et donner de nombreux types cellulaires. Les CN se séparent en deux populations, les CN céphaliques retrouvées dans la tête et les CN troncales dans le reste de l'embryon. Ces deux populations de CN réalisent des TEM différentes, avec une TEM rapide et massive pour les CN céphaliques et plus lente et en continue pour les CN troncales. Même si ces TEM sont différentes, elles présentent une diminution des jonctions cellulaires, une perte de la polarité apico-basale, un changement d'adhérence à la matrice et une réorganisation de la matrice. Une particularité des CN troncales est la localisation du noyau en position basale de l'épithélium juste avant la sortie du tube neural. Plusieurs substrats de MMP14 sont retrouvés dans la TEM et la migration des CN et une étude a montré par PCR la présence de l'ARNm de MMP14 dans les CN céphaliques de poulet. L'objectif de la thèse est d'explorer la fonction de MMP14 au cours de la TEM et de la migration des CN. Nous avons montré que MMP14 est exprimée dans les deux populations de CN au cours de la TEM et de la migration. De plus, sa localisation cellulaire change d'apicale à basale lors de la TEM. Des pertes de fonction montrent que MMP14 est nécessaire à la TEM. Nos études de sauvetage avec différents variants de MMP14 indiquent: 1/ le domaine cytoplasmique n'est pas nécessaire, 2/ le domaine extracellulaire est nécessaire, 3/ l'activité catalytique n'est pas requise pour la TEM. MMP14 est impliquée dans le contrôle des jonctions cellulaires via un switch entre les cadhérin-6B et cadhérine-7 mais pas dans le remodelage de la matrice. Nous avons aussi montré que MMP14 est nécessaire au changement de polarité cellulaire au moment de la TEM. Par ailleurs, nous avons montré que MMP14 est requise pour la formation des adhérences à la matrice. En conclusion, notre étude montre que MMP14 est impliquée dans la TEM et la migration des CN et que les CN sont un bon modèle pour approfondir le rôle de MMP14 in vivo.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Théveneau, Eric
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :MMP14 - Transition épithélio-mesenchymateuse - Migration - Crêtes neurales
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Jul 2019 14:36