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Rossi, Cédric. Identification de nouvelles pistes de ciblage thérapeutique dans le lymphome folliculaire

Rossi, Cédric (2018). Identification de nouvelles pistes de ciblage thérapeutique dans le lymphome folliculaire.

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Résumé en francais

Malgré des innovations thérapeutiques majeures qui ont révolutionné le pronostic des patients, le traitement du lymphome folliculaire (LF) reste émaillé de rechutes. Le traitement standard actuel associe l'immunothérapie par anticorps monoclonaux (ACM) anti-CD20 à une polychimiothérapie. Ainsi, l'enjeu est d'améliorer la prise en charge thérapeutique des patients basée sur l'optimisation de l'efficacité de ces ACM. Pour ce faire, à partir d'un modèle pertinent de culture cellulaire de LF en 3D (MALC), d'études in vivo dans un modèle murin de xénogreffe et chez les patients (biopsies, étude in silico), nous avons mis en évidence que non seulement un mécanisme d'immuno-échappement (IE) mais également la présence de matrice extracellulaire (MEC) caractérisent le LF et pouvaient être ciblés afin de potentialiser l'efficacité des ACM anti-CD20. Dans une première étude, nous avons identifié que la plupart des patients présente un phénotype global d'IE à partir des biopsies de patients ou de données in vitro et in silico. Un sous-type de ces patients est en outre caractérisé par l'infiltration abondante de lymphocytes T gamma delta VG9VD2 (TGD) co-exprimant l'immune checkpoint PD-1, molécule induisant l'épuisement lymphocytaire, et le CD16, récepteur du fragment Fc impliqué dans le recrutement des effecteurs cytotoxiques et donc dans l'effet thérapeutique des ACM anti-CD20. Au moyen du modèle MALC, nous avons confirmé que ces lymphocytes ont une action directe mais aussi indirecte par ADCC en présence d'ACM anti-CD20 contre les cellules tumorales de LF. En suivant, nous avons montré que le blocage par un ACM anti-PD-1 augmente la cytotoxicité par ADCC en présence d'ACM anti-CD20, suggérant donc que PD-1 freine les fonctions cytotoxiques des TGD à la surface desquels il est exprimé. Nous avons par ailleurs confirmé ces résultats in vivo à partir d'un modèle murin de xénogreffe. Ainsi, la combinaison thérapeutique de ces deux ACM représente un nouvel espoir pour améliorer l'efficacité des traitements du LF. Dans une seconde étude, nous avons montré que plusieurs types de protéines matricielles sont présents à la fois dans des biopsies de patients, dans des xénogreffes de LF et au sein des MALC. Afin de déterminer si la MEC peut jouer un rôle de bouclier à la fois vis-à-vis des cellules immunitaires et des ACM anti-CD20, nous avons évalué l'impact de la destruction du collagène sur la diffusion de ces cellules et des anticorps dans les sphéroïdes en suivant l'efficacité thérapeutique des ACM. Par des méthodes de microscopie à feuille de lumière et de cytométrie en flux, nous avons observé que les cellules immunitaires et les ACM sont capables de pénétrer dans les MALC, que le niveau de pénétration dépend du volume tumoral et que la dégradation du collagène augmente la pénétration ainsi que l'efficacité thérapeutique directe des ACM. Ces 2 études ont été utilisées pour mener une étude clinique à partir des analyses issues de 47 patients présentant un LF et traités en Midi-Pyrénées. L'objectif était d'analyser des données de métriques TEP et d'étudier d'éventuelles corrélations aux données biologiques (niveau d'IE, taux de TGD, taux d'expression de MEC...). Ainsi, nous avons montré que les patients présentant un SUV (standard uptake value) max >14,5 sur la TEP initiale avait un pronostic significativement défavorable et nous sommes en cours d'analyse des données biologiques. L'ensemble de ces résultats a donc permis d'identifier de nouveaux mécanismes de résistance dans le LF : - Un mécanisme d'IE suggérant que les lymphocytes TGD PD-1+CD16+ sont des effecteurs immunitaires très intéressant pour potentialiser l'effet des ACM anti-CD20 via le ciblage thérapeutique anti PD-1. - Un mécanisme physique via les protéines matricielles pouvant être dégradé de façon enzymatique. Au total, ces deux mécanismes pourraient trouver des applications thérapeutiques dans le traitement du LF qui reste encore actuellement une maladie incurable.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bezombes, Christine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Lymphome folliculaire - Immunothérapie - Matrice extra-cellulaire - Lymphocytes T gamma delta
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Jul 2019 15:16