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Aguissa Toure, Almass-Houd. Bases moléculaires de l'anémie de Diamond-Blackfan : étude structure-fonction de la protéine ribosomique RPS19 chez Saccharomyces cerevisiae

Aguissa Toure, Almass-Houd (2008) Bases moléculaires de l'anémie de Diamond-Blackfan : étude structure-fonction de la protéine ribosomique RPS19 chez Saccharomyces cerevisiae.

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Résumé en francais

L'anémie de Diamond-Blackfan (ADB) est une érythroblastopénie congénitale rare associée à des mutations mono-alléliques dans plusieurs gènes de protéine ribosomique. Cette liaison suggère une relation causale entre l'altération de la biogenèse ou de la fonction des ribosomes et cette pathologie. Le gène RPS19 est le plus fréquement muté (25% des patients). Pour comprendre l'impact des mutations, en particulier les mutations ponctuelles faux-sens, nous avons engagé une étude structure-fonction de l'homologue de la protéine RPS19 chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Parallèlement, nous avons mené un travail collaboratif pour déterminer la structure cristalline de l'homologue de RPS19 de l'archeae Pyrococcus abyssi. Nos résultats distinguent deux types de mutations : certaines, enfouies dans la structure, affectent le repliement et la stabilité de la protéine, tandis que d'autres, en surface de la protéine, inhibent l'incorporation de RPS19 dans les particules pré-ribosomiques 40S. Par ailleurs, nous avons déterminé la séquence de localisation nucléaire et les déterminants moléculaires de l'adressage nucléaire de RPS19. Les différentes mutations de RPS19 n'interfèrent pas avec ce mécanisme de transport. Ainsi, les mutations faux-sens de la protéine RPS19 affectent en premier lieu la capacité de la protéine à être incorporée dans les pré-ribosomes, ce qui altère la biogenèse des ribosomes. Ceci pourrait d'une part activer une réponse de stress et d'autre part conduire à un déficit en ribosomes, deux facteurs qui pourraient être fatals dans certains processus physiologiques comme l'érythropoïèse. Ce mécanisme peut être étendu à toute protéine ribosomique mutée dans l'ADB.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gleizes, Pierre-Emmanuel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Anémie de Diamond-Blackfan - Maladie génétique - Erythropoièse - Ribosome - Protéine ribosomique - Structure - Trafic nucléocytoplasmique - NLD
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Jul 2009 15:17