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Galvani, Sylvain. Vasculopathie de transplantation : modèles expérimentaux, étude du rôle des alloanticorps anti-HLA et implication de la voie MMP/sphingomyéline-céramide

Galvani, Sylvain (2010). Vasculopathie de transplantation : modèles expérimentaux, étude du rôle des alloanticorps anti-HLA et implication de la voie MMP/sphingomyéline-céramide.

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Résumé en francais

Les progrès récents en transplantation sont le résultat de nouvelles techniques de conservation des organes, d'une meilleure évaluation de la compatibilité entre donneur et receveur et de nouvelles thérapies immunosuppressives, associées à un suivi pharmacologique plus précis des patients transplantés. Ces progrès ont considérablement diminué le risque de rejet à court et moyen terme des organes transplantés, mais le rejet chronique, et plus particulièrement la vasculopathie de transplantation (ou vasculopathie de greffe) reste une cause importante de perte de greffon à long terme. Cette vasculopathie se développe chez environ 50% des patients transplantés cardiaques dans les 5 ans qui suivent la transplantation. La vasculopathie de greffe, aussi nommée artériosclérose de greffe, se caractérise par un épaississement concentrique des artères du greffon, conduisant à une sténose artérielle diffuse qui induit une ischémie progressive de l'organe transplanté et peut aboutir à la perte du greffon. La pathogénèse de la vasculopathie de greffe n'est pas clairement établie, mais semble impliquer des mécanismes immunitaires et non immunitaires, comme l'ischémie-reperfusion, l'inflammation, les infections virales, l'hypertension... Des études cliniques suggèrent l'importance des anticorps dirigés contre les molécules HLA de classe I dans le développement des lésions, mais le rôle et le mécanisme d'action de ces anticorps restent encore débattus. L'objectif de cette thèse était de mettre au point un modèle expérimental permettant de reproduire in vivo les lésions de vasculopathie de transplantation et d'évaluer le rôle des anticorps anti-HLA dans la pathogénie de cette vasculopathie. L'utilisation d'un modèle animal de souris immunodéficientes greffées avec des artères mésentériques humaines et injectées hebdomadairement avec des anticorps anti-HLA nous a permis de démontrer qu'in vivo, les anticorps anti-HLA, en l'absence de système immunitaire fonctionnel, sont mitogènes sur les cellules musculaires lisses vasculaires, entraînant la formation d'une néointima caractéristique de la vasculopathie de transplantation. Nous avons ensuite étudié la signalisation impliquée dans l'effet mitogène de ces anticorps anti-HLA. Nous avons ainsi pu montrer que les anticorps anti-HLA activent une voie de signalisation mitogène de stress, passant par l'activation de métalloprotéases (MT1-MMP et MMP-2) et de la sphingomyélinase neutre de type 2 (nSMase2). L'utilisation d'un inhibiteur pharmacologique spécifique de MMP-2 et MMP-9, le Ro28-2653, inhibe non seulement MMP-2, mais aussi la nSMase2 in vitro et ex vivo et permet une réduction de l'épaississement néointimal in vivo. Ces données mettent en avant le rôle de MMP-2, de la nSMase2 et de la sphingosine kinase dans le signal mitogène induit par les anticorps anti-HLA, proposant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques. En conclusion, nos résultats apportent des données nouvelles sur l'implication des anticorps anti-HLA dans la vasculopathie de transplantation, via l'activation d'une voie mitogène de stress impliquant les métalloprotéases et des médiateurs sphingolipidiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Nègre-Salvayre, Anne
Thomsen, Mogens
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Vasculopathie de transplantation - Anticorps anti-HLA - Réaction humorale - Modèle animal de rejet humoral - Modèle murin humanisé - nSMase - Sphingolipides - Métalloprotéases - Prolifération cellulaire - Cellules musculaires lisses - Prolifération néointimale
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Aug 2019 14:40