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Dumas, Alexia. Rôle du microbiote dans les interactions hôte-pathogène dans la tuberculose

Dumas, Alexia (2018). Rôle du microbiote dans les interactions hôte-pathogène dans la tuberculose.

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Résumé en francais

Le microbiote désigne l'ensemble des microorganismes (bactéries, virus, champignons) vivant dans un environnement spécifique, en particulier chez un hôte (humain, animal ou végétal). La relation symbiotique existant entre le microbiote et son hôte a été mise en évidence dans de nombreux contextes. Le rôle protecteur du microbiote a été démontré chez l'homme, dans diverses pathologies, dont des infections bactériennes. Le microbiote colonise l'ensemble des muqueuses, dont l'intestin, où il est le plus abondant. Bien que le rôle du microbiote intestinal ait été beaucoup décrit, l'existence de bactéries commensales dans les poumons a été mise en évidence plus récemment. D'abord sujette à controverse, l'existence d'un microbiote pulmonaire, dont la composition est distincte de celle de l'intestin, et qui peut être altérée en conditions pathologiques, est maintenant bien établie. Il est également établi que le microbiote d'un organe peut agir sur la physiologie d'autres organes ; ainsi on parle par exemple d'un axe " intestin-poumons " pour désigner l'action de composés solubles produits par le microbiote intestinal, ainsi que de cellules immunitaires ou cytokines de l'intestin, véhiculés par le sang ou la lymphe, sur la physiologie du poumon. Les poumons sont une cible majeure pour la colonisation par des pathogènes. La tuberculose (TB), une inflammation chronique pulmonaire causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, est encore aujourd'hui la pathologie respiratoire due à un agent étiologique unique la plus meurtrière. A ce jour la complexité des mécanismes mis en jeu pour expliquer la différence de susceptibilité à la TB entre les individus n'est pas encore complètement comprise. Il est proposé que la balance entre virulence de la souche de M. tuberculosis, et statut immunitaire de l'hôte pourrait expliquer l'inégalité entre les individus face au développement de la maladie. Ici nous avons émis l'hypothèse que le microbiote de l'hôte serait un facteur influençant l'interaction hôte-pathogène dans la TB via i) la modulation de l'immunité antituberculeuse et/ou ii) la physiologie (métabolisme, virulence) du pathogène. Mon travail de thèse a permis de montrer que l'élimination du microbiote par un traitement antibiotique à large spectre conduit à une colonisation plus importante des poumons par M. tuberculosis durant la phase précoce de l'infection. Ce moins bon contrôle de l'infection est corrélé à une diminution de l'accumulation du nombre de lymphocytes MAIT (mucosal-associated invariant T) dans les poumons, présentant des fonctions effectrices altérées. De plus, la recolonisation des souris traitées avec un microbiote sain restore le contrôle de l'infection et le nombre de MAIT dans les poumons, indiquant un rôle du microbiote dans la protection contre la TB, qui pourrait être associé aux fonctions antibactériennes des MAIT. Finalement, nous avons identifié des mutants de M. tuberculosis altérés dans leur capacité à coloniser l'hôte en absence ou en présence de microbiote. De façon intéressante, certains de ces mutants sont inactivés dans des gènes codant pour des systèmes de transport de molécules, indiquant de possibles interactions entre des microorganismes commensaux et le pathogène. Ce travail représente la première étude des déterminants moléculaires d'un pathogène respiratoire impliqués dans l'interaction entre ce pathogène et le microbiote de son hôte. L'ensemble de ces résultats suggère que le microbiote de l'hôte serait un facteur important pour le contrôle de l'infection par M. tuberculosis, mais également qu'il existerait des mécanismes de compétition ou de coopération entre le pathogène et les commensaux. Avec le besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques, dont de nouveaux vaccins plus efficaces que le BCG, et de nouveaux antituberculeux, l'utilisation de traitements ciblant l'hôte et son microbiote serait envisageable pour lutter contre la pandémie de TB.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Neyrolles, Olivier
Poquet, Yannick
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Microbiote - Mycobacterium tuberculosis - Métabolisme - Transporteur de carbohydrate - Lymphocytes MAIT
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :30 Aug 2019 10:50