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Barnetche, Thomas. Enjeux méthodologiques de l'analyse de marqueurs génétiques dans les études d'association de maladies multifactorielles : application à la polyarthrite rhumatoïde

Barnetche, Thomas (2007) Enjeux méthodologiques de l'analyse de marqueurs génétiques dans les études d'association de maladies multifactorielles : application à la polyarthrite rhumatoïde.

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Résumé en francais

INTRODUCTION : L'étude de la génétique des maladies multifactorielles, de par la complexité des mécanismes physiopathologiques en jeu d'une part, et de par les nouvelles capacités technologiques à notre disposition à l'ère post-génomique, soulève de nouveaux challenges méthodologiques. Ce travail s'attache à l'analyse des enjeux méthodologiques soulevés au regard de l'exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR), rhumatisme articulaire fréquent, chronique, à évolution de sévérité variable, et mettant en jeu un dérèglement de mécanismes immunitaires. Après une revue des stratégies d'approche de la génétique des maladies complexes, deux questions particulières ont été abordées. D'une part une étude cas/témoin a été conduite, à la recherche d'autres marqueurs distincts de HLA-DRB1, déjà connu comme étant associé à la PR; cette étude a également motivé la participation à un travail de fond sur l'organisation des informations disponibles dans la littérature et les bases de données moléculaires sur les marqueurs microsatellites. Enfin, d'autre part, une méta-analyse sur des échantillons de patients atteints de PR, caucasoïdes et non caucasoïdes, a été menée pour préciser les résultats obtenus à propos de la nouvelle classification des allèles HLA-DRB1 associés à la susceptibilité ou à la sévérité de la PR. PATIENTS ET METHODES : Une première étude cas-témoins, avec une population de 170 cas et 282 témoins, a permis d'étudier l'influence des marqueurs microsatellites de la région HLA sur la susceptibilité et la sévérité de la PR. Ensuite une méta-analyse, menée sur les résultats de patients atteints de PR étudiés lors du 13ème Workshop International d'Histocompatibilité, a permis de tester la nouvelle classification des allèles codant pour l'épitope partagé sur des patients caucasoïdes et non-caucasoïdes. RESULTATS : Les résultats de l'étude Microsatellites HLA/PR ont mis en évidence une association significative de l'haplotype HLA-A*02/D6S265*136 avec la susceptibilité à la PR, association indépendante du gène HLA-DRB1. Aucune association n'a été trouvée avec la sévérité de la maladie. Les résultats obtenus par la méta-analyse ont permis de confirmer la pertinence d'une nouvelle classification des allèles HLA-DRB1 codant pour l'épitope, classification qui différencie des allèles de susceptibilité et des allèles associés avec un risque faible de développer la maladie. CONCLUSION : A partir des résultats obtenus, il apparaît clair que l'étude de la génétique des maladies multifactorielles nécessite des adaptations et des innovations méthodologiques et technologiques avant d'arriver à élucider leur mécanisme. Des projets de grande envergure sont nécessaires, et le développement des méta-analyses doit permettre de clarifier les contradictions observées dans les résultats. Les chercheurs se doivent également d'éviter la surinterprétation de résultats et de modérer leur conclusion afin d'éviter de susciter de faux espoirs quant à la concrétisation en pratique des résultats obtenus dans les études génétiques et au calendrier de celle-ci.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cambon Thomsen, Anne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Epidémiologie et analyses en santé publique, UMR 1027
Mots-clés libres :génétique - statistique - polyarthrite rhumatoïde - région HLA - marqueurs microsatellites - méta-analyse
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :29 Nov 2007 10:34