LogoLogo

Paludetto, Marie-Noëlle. Etude du métabolisme d'inhibiteurs de tyrosine kinases, caractérisation de nouveaux métabolites réactifs du pazopanib et du sunitinib par une approche de catalyse biomimétique et implication potentielle dans leurs effets indésirables

Paludetto, Marie-Noëlle (2019). Etude du métabolisme d'inhibiteurs de tyrosine kinases, caractérisation de nouveaux métabolites réactifs du pazopanib et du sunitinib par une approche de catalyse biomimétique et implication potentielle dans leurs effets indésirables.

[img]PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
11Mb

Résumé en francais

Le pazopanib et le sunitinib sont des inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) indiqués dans le traitement de différents cancers. Ils s'administrent par voie orale au long cours et sont fortement métabolisés au niveau hépatique par les cytochromes P450. Ils sont associés à une hépatotoxicité sévère et à la survenue d'interactions médicamenteuses qui pourraient être liées à leurs métabolites, notamment à la formation de métabolites réactifs. En utilisant un système catalytique chimique biomimétique, composé d'une métalloporphyrine et d'un donneur d'atome d'oxygène, des aldéhydes aromatiques réactifs ont été caractérisés pour la première fois pour ces deux ITK. Ils ont aussi été détectés dans des incubations de microsomes hépatiques humains, un modèle validé de métabolisme hépatique, et dans des prélèvements plasmatiques de patients traités par pazopanib ou sunitinib. La réactivité de ces aldéhydes aromatiques vis-à-vis des amines a été mise en évidence in vitro sous la forme d'adduits avec les chaînes latérales des résidus lysine de protéines humaines, le CYP3A4 et l'albumine. Ces résultats conduisent à considérer l'implication des métabolites aldéhydes réactifs du pazopanib et du sunitinib dans l'hépatotoxicité et la survenue d'interactions médicamenteuses in vivo. Afin de réaliser un suivi du ratio métabolique en cas de suspicion d'interaction médicamenteuse ou d'inobservance, une méthode UPLC-MS/MS pour la (semi)-quantification simultanée du pazopanib et de ses métabolites hydroxylés et N-déméthylé dans le plasma a été développée et validée. Elle permettra aussi d'étudier les relations entre les concentrations plasmatiques en métabolites et la survenue de toxicités au cours d'études pharmacocinétiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Arellano , Cécile
Puisset, Florent
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Inhibiteurs de tyrosine kinases - Métabolites réactifs - Hépatotoxicité - Interactions médicamenteuses - Méthode UPLC-MS/MS
Sujets :Chimie
Déposé le :06 Sep 2019 14:33