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Andraini Halim, Trinovita. Adult neurogenesis and mitochondria play a role in hippocampal plasticity in mouse models of neurodegenerative diseases

Andraini Halim, Trinovita (2017). Adult neurogenesis and mitochondria play a role in hippocampal plasticity in mouse models of neurodegenerative diseases.

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Résumé en francais

La neurogenèse adulte est cruciale pour certaines fonctions mnésiques dépendantes de l'hippocampe. La mise en évidence d'une altération de la neurogenèse dans le cerveau de souris transgéniques modèles de la maladie d'Alzheimer (MA), en parallèle d'une réduction du contenu mitochondrial de leurs nouveaux neurones ouvre une nouvelle piste de recherche ciblant les mitochondries. Aujourd'hui, l'hypothèse d'un rôle causal des dysfonctionnements mitochondriaux dans l'étiologie des pathologies neurodégénératives est particulièrement pertinente dans la MA. Les mitochondries, " centrales électriques " et régulateurs du métabolisme oxydatif, forment un réseau dynamique qui s'adapte aux différents types et contextes cellulaires, via des événements antagonistes de fusion et de fission de leurs membranes. Les protéines clés ont été identifiées, dont OPA1 qui permet la fusion. Les dysfonctionnements de cette dynamique influent non seulement sur la forme et la distribution des mitochondries dans les neurones, mais affectent aussi leurs principales activités que sont respiration, régulation calcique, production de ROS et apoptose. Dans les neurones, cellules excitables à l'architecture complexe, les dysfonctionnements mitochondriaux ont des conséquences particulièrement cruciales pour la transmission synaptique. Au cours de cette thèse, nous avons étudié parallèlement des souris modèles de la MA, les souris Tg2576 (mutation d'APP) et des souris OPA1+/-, porteuses d'une mutation d'OPA1, modèles de l'Atrophie Optique Dominante. Nous avons observé chez ces deux lignées de souris une altération précoce des performances dans des tests comportementaux mettant en jeu le gyrus denté et les nouveaux neurones (tests de localisation d'objet et de séparation de patron). Nous avons démontré chez les souris Tg2576 et OPA1+/- que ces déficits cognitifs sont associés à des perturbations de la neurogenèse hippocampique adulte. De plus, les nouveaux neurones de l'hippocampe présentent une densité d'épines dendritiques réduite, ainsi qu'un déficit marqué de leur contenu mitochondrial. Par ailleurs, nous montrons que la surexpression du facteur de transcription proneural Neurod1 dans les progéniteurs hippocampiques favorise leur intégration et rétablit la biomasse mitochondriale des nouveaux neurones, chez les souris Tg2576. D'autre part, une restauration des performances mnésiques peut de façon remarquable être obtenue en soumettant les souris OPA1+/- à un exercice physique volontaire, qui favorise la biogenèse mitochondriale. Ainsi, nos travaux mettent en évidence un rôle central, encore inexploré, de la dynamique mitochondriale dans les processus cognitifs liés à la neurogenèse adulte dans l'hippocampe et ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Rampon, Claire
Miquel, Marie-Christine
Sadikin, Mohamad
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherches sur la Cognition Animale (CRCA), UMR 5169
Mots-clés libres :Neurogenèse - Mitochondries - Hippocampe - Séparation de patterns - NeuroD1 - OPA1
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :03 Oct 2019 16:24