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Bon, Charlotte. Ciblage des médicaments dans le foie : combinaison d'études pharmacocinétiques et de la modélisation pour optimiser les concentrations des médicaments dans les hépatocytes via le récepteur asialoglycoproteine

Bon, Charlotte (2019). Ciblage des médicaments dans le foie : combinaison d'études pharmacocinétiques et de la modélisation pour optimiser les concentrations des médicaments dans les hépatocytes via le récepteur asialoglycoproteine.

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Résumé en francais

Le récepteur asialoglycoproteine (ASGPR) a attiré particulièrement l'attention pour concentrer les médicaments dans le foie, notamment parce que ce récepteur membranaire est exprimé presque exclusivement et avec une abondance élevée à la surface des hépatocytes. Dans cette thèse, un anticorps anti-ASGPR (Ac ASGPR) nouvellement développé ainsi que l'utilisation des techniques de modélisation mathématique sont utilisés pour déduire la cinétique d'absorption du récepteur in-vivo chez la souris, information cruciale pour optimiser le ciblage hépatique des médicaments. Une fois déduites ces informations quantitatives peuvent ensuite être utilisées pour informer et affiner le protocole d'administration de n'importe quelle entité ciblant l'ASGPR. Avec un protocole optimisé, la saturation du récepteur peut être évitée et ainsi obtenir un ciblage maximal des hépatocytes en minimisant la probabilité de survenue d'effets secondaires. Nous avons d'abord effectué une étude pharmacocinétique (PK) en utilisant l'Ac ASGPR pour estimer les paramètres cinétiques d'absorption via l'ASGPR en se focalisant sur son expression, sa vitesse de renouvellement et d'internalisation. L'expression du récepteur a été estimé autour d'un 1.8 million de molécules par cellule, ce qui confirme la forte abondance de récepteurs à la surface des hépatocytes. La demi-vie de dégradation du récepteur a été estimée à environ 15 heures and le complexe ligand-récepteur est internalisé avec une demi-vie de 5 jours. Cette lente internalisation est un avantage pour le ciblage des médicaments puisque cela permet de lier le médicament libre dans la circulation plasmatique et ensuite de l'absorber lentement dans les hépatocytes et cela même si sa clairance (non liée à l'ASGPR) est élevée dans le plasma. La cinétique de l'ASGPR montre que la saturation de l'endocytose est possible à des concentrations thérapeutiques, cependant la modélisation mathématique et l'utilisation de simulations permettent d'optimiser le protocole d'administration. Pour confirmer l'absorption spécifique dans le foie de l'Ac ASGPR mais aussi la description quantitative de son absorption, une étude de biodistribution a été entreprise. L'Ac ASGPR a été radio-marqué pour pouvoir mesurer les concentrations d'anticorps dans le foie et quantifier sa distribution dans les autres tissues. Une large distribution de l'Ac ASGPR a été détectée dans le foie et faiblement dans les autres tissues, confirmant la liaison importante et rapide de l'anticorps au foie. Dans le but de différencier l'absorption spécifique de l'anticorps, i.e. liée à l'ASGPR, de celle de la clairance générale des anticorps par le foie, un anticorps non-spécifique (l'Ac IL17) a été utilisé comme contrôle. En comparaison avec l'Ac ASGPR, l'Ac IL17 est beaucoup moins absorbé par le foie. Les données de l'étude de biodistribution ont permis de conclure que la liaison de l'anticorps à son récepteur a lieu uniquement dans le foie confirmant la description quantitative de l'absorption par l'ASGPR. Le modèle mathématique peut être utilisé à plusieurs fins. D'abord, le modèle peut être appliqué à d'autre molécules que l'Ac ASGPR à condition de changer les paramètres PK qui ne sont pas liés à l'ASGPR, comme par exemple le volume de distribution. Le but final est d'extrapoler le modèle PK construit à partir de données chez la souris à l'homme pour prédire un protocole d'administration chez les patients. Chez l'homme, certains paramètres sont déjà connus comme l'expression du récepteur mais d'autres processus de l'endocytose médiée par l'ASGPR doivent encore être investigués comme par exemple la vitesse de synthèse et de dégradation du récepteur. Une fois le modèle défini chez l'homme, le modèle sera applicable et utile pour estimer l'expression du récepteur chez les patients et investiguer l'impact de la plus faible expression du récepteur chez ces patients sur le protocole d'administration.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bousquet-Mélou, Alain
Concordet, Didier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Innovations Thérapeutiques et Résistances (InTheRes), UMR 1436 INRA-ENVT
Mots-clés libres :Pharmacocinétique - Modélisation - Asialoglycoprotéine - Foie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Oct 2019 11:01