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Liénard-Lambour, Barbara. Caractérisation biochimique de macroH2A1.1 dans les cellules cancéreuses mammaires

Liénard-Lambour, Barbara (2016). Caractérisation biochimique de macroH2A1.1 dans les cellules cancéreuses mammaires.

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Résumé en francais

Les propriétés biochimiques de la chromatine peuvent être modulées par l'incorporation de variants d'histones dans la chromatine. Le variant macroH2A contient un domaine amino-terminal typique de l'histone H2A, fusionné à un domaine appelé "domaine macro". A ce jour, trois protéines macroH2A ont été identifiées: macroH2A1.1 et macroH2A1.2 résultant d'un épissage alternatif et macroH2A2. Elles ont été majoritairement associées à la formation de l'hétérochromatine et à la répression transcriptionnelle. L'état de l'art montre ainsi une implication de macroH2A1 dans de nombreux mécanismes cellulaires tels que l'inactivation du chromosome X, la sénescence, le développement cellulaire, la régulation transcriptionnelle et les cassures double brin de l'ADN. Nombres de ces processus sont impliqués dans la formation de cancers, faisant de macroH2A1 un élément important à considérer. Son expression a d'ailleurs été corrélée au développement de nombreux cancers tel que ceux du poumon, du colon, de la peau ou du sein. De par les différences structurales, de liaisons à des ligands et les nombreuses controverses observées dans la littérature entre macroH2A1.1 et macroH2A1.2, il paraît essentiel d'étudier séparément chacun de ces deux variants sans pour autant négliger l'importance de leur interconnexion. Récemment, nous avons déterminé que le niveau d'expression de macroH2A1.1 corrélait spécifiquement avec les cancers du sein triple négatif (TNBC). Au niveau moléculaire, cette association se traduit par une corrélation positive entre le niveau d'expression de macroH2A1.1 et les caractéristiques moléculaires de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Dans ce contexte, le but de ma thèse a été d'identifier les propriétés biochimiques de macroH2A1.1 dans plusieurs modèles cellulaires du cancer du sein à l'aide d'un anticorps spécifiquement dirigé contre macroH2A1.1 produit au sein du laboratoire. L'ensemble de ce travail a permis l'identification d'une forme mono-ubiquitinylée de macroH2A1.1 sur sa lysine 123. Les outils techniques mis en œuvre ont également permis d'identifier cette forme modifiée en association avec les duplexes ARN : ADN. Les résultats présentés dans cette thèse permettront de mieux comprendre l'importance des modifications post-traductionnelles des variants d'histone et d'ouvrir un nouveau champ d'exploitation dans la définition des rôles de ce variant.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bystricky, Kerstin
Lavigne, Anne-Claire
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :MacroH2A1 - Structure de la chromatine - Ubiquitine
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :24 Oct 2019 13:08