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Ayala Mariscal, Sara Maria. Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay

Ayala Mariscal, Sara Maria (2018). Modulation of Alzheimer's disease amyloid beta peptide aggregation by molecular chaperones, polyphosphates and metal ions, and their interplay.

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Résumé en francais

La maladie d'Alzheimer est la démence la plus répandue dans le monde. Le nombre de cas augmente de manière exponentielle et il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires donnant lieu à cette terrible maladie. Une des hypothèses les plus supportées est celle suggérant que la production et dégradation déséquilibrées de l'amyloïde-beta (Aß), un peptide de 42 acides aminés trouvé dans tous les individus sains, est un événement clé dans le déroulement de la maladie d'Alzheimer. En effet, une production accrue ou une dégradation faible du peptide ont pour conséquence son agrégation et accumulation dans des plaques de fibres entre les neurones des régions spécifiques du cerveau. C'est pourquoi la modulation de l'agrégation du peptide Aß est une des approches envisageables pour modifier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. Les protéines chaperons dont une des fonctions est d'assister d'autres protéines dans leur repliement, sont parmi les molécules les plus étudiées pour leur capacité modulatrice de l'agrégation des protéines (inclus le peptide Aß). Plusieurs chaperons ont montré la capacité d'inhiber la formation des fibres par l'Aß. Cependant, du fait que les chaperons sont des molécules conservées et peu spécifiques, leur surexpression ou administration directe peut avoir des conséquences négatives si les chaperons interagissent avec des protéines autres que la protéine cible. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à une protéine chaperon bactérienne possédant une forte activité " holdase " (i.e., elle empêche le repliement précoce des protéines) comme possible modulateur de l'agrégation du peptide Aß. Le chaperon sauvage a une très faible capacité d'inhibition de la formation de fibres par le peptide Aß. Cependant, nous avons démontré qu'en modifiant légèrement la surface de liaison du chaperon, la protéine devient un puissant inhibiteur de l'agrégation d'Aß. En parallèle, nous nous sommes intéressés à l'influence des ions métalliques sur l'agrégation du peptide Aß. De plus, la mise en évidence des ions métalliques tel que le cuivre et le zinc, ainsi que de certains chaperons moléculaires à l'intérieur des plaques amyloïdes, nous a motivé à explorer le mécanisme dominant la formation de fibres quand le peptide est en présence des ions métalliques et de molécules chaperons. D'une part, nous avons également montré que la coordination du peptide aux ions métalliques est dominante pendant la phase de nucléation. D'autre part, que la dynamique des complexes peptide-ion métallique peut déterminer si les molécules chaperons prennent le relais de l'agrégation pendant l'élongation. Ce travail réaffirme le potentiel des chaperons moléculaires comme modulateurs de l'agrégation du peptide Aß. Enfin, dans ce travail nous surlignons l'importance de tester les modulateurs d'agrégation en présence d'autres molécules physiologiquement et pathologiquement pertinentes car leurs interactions peuvent considérablement modifier les résultats d'agrégation.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Genevaux, Pierre
Hureau, Christelle
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), UPR 8241 ; Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires (LMGM), UMR 5100
Mots-clés libres :Alzheimer - Amyloïde beta - Chaperons moléculaires - Agrégation - Polyphosphates - Zinc - Cuivre
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :25 Oct 2019 08:51