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Branka, Sophie. Etude des anomalies du métabolisme énergétique associées au syndrome de Noonan

Branka, Sophie (2019). Etude des anomalies du métabolisme énergétique associées au syndrome de Noonan.

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Résumé en francais

Le syndrome de Noonan (SN) est une maladie génétique relativement fréquente (prévalence≈1/2000) associant de multiples défauts développementaux (cardiopathies congénitales, retard de croissance, dysmorphie et prédisposition tumorale). Le SN et des syndromes apparentés, regroupés au sein de famille des Rasopathies, sont causés par des mutations d'acteurs ou de régulateurs de la voie de signalisation Ras-MAPK et partagent l'hyperactivation de cette voie comme origine physiopathologique (Tajan et al., 2018). Au-delà des altérations développementales, de récentes études ont souligné que les Rasopathies pouvaient être associées à des anomalies du métabolisme énergétique (Dard et al., 2018). En effet, les patients atteints de Rasopathies, aussi bien que différents modèles murins de ces maladies, présentent une dépense énergétique augmentée et une réduction de leur indice de masse corporelle et de leur adiposité (Leoni, et al. 2016 ; Oba et al, 2018, Tajan et al, 2014). Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces altérations métaboliques sont encore mal compris. Dans cette étude, nous avons tiré parti d'un modèle murin du SN, portant à l'état hétérozygote une mutation du gène codant SHP2 (SHP2D61G/+) fréquemment retrouvée chez les patients SN. Nous avons observé que les souris SN affichaient une augmentation de leur dépense énergétique sans modification majeure de leurs prises hydrique et alimentaire ou de leur activité locomotrice spontanée. De plus, les souris SN ont une réduction de tous leurs dépôts adipeux, sont résistantes à l'obésité lorsque mises en régime riche en graisse, et présentent des modifications fonctionnelles de leurs tissus adipeux. De façon intéressante, nous avons également documenté une augmentation de la densité mitochondriale, de la biogenèse et de la respiration dans le tissu adipeux inguinal des souris SN, suggérant un phénomène de " beigisation ". En accord avec ces résultats, UCP1 est spécifiquement surexprimé dans ce tissu et les souris SN présentent un phénotype de résistance au froid. D'un point de vue mécanistique, l'expression de mutants de SHP2 associés au SN augmente la transdifférenciation de cellules adipeuses souches multipotentes humaines (hMADS) vers un phénotype beige, révélant un processus cellule-autonome. De plus, un traitement chronique des souris SN par un inhibiteur pharmacologique de MEK1 normalise l'expression génique des marqueurs de mitochondriogenèse et d'UCP1, traduisant un phénotype Ras-MAPK dépendant. De manière surprenante, dans certains tissus non adipeux (foie, muscle) de même que dans une lignée cellulaire fibroblastique exprimant des mutants SN, nous avons mesuré une diminution de la fonction et/ou de la biogenèse mitochondriales, en accord avec des travaux antérieurs (Lee et al., 2009). Cette contradiction apparente pourrait être liée aux capacités oxydatives différentes des tissus/cellules considérés. A l'appui de cette hypothèse, les souris SN présentent un décalage plus rapide du quotient respiratoire vers l'utilisation du glucose, soulignant une gestion différentielle de ce substrat. Ainsi, cette étude révèle que le mutant de SHP2 associé au SN promeut des dysfonctions métaboliques complexes, ouvrant de nouvelles perspectives dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie. Au-delà des maladies rares, cela pourrait ouvrir de nouvelles pistes dans l'identification de mécanismes responsables de désordres métaboliques plus fréquents.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Yart, Armelle
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Métabolisme - Syndrome de Noonan - Signalisation - Maladies rares - Modèles murins - Beigisation - Mitochondries
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :21 Nov 2019 15:09