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Marcheteau, Elie. Effet de l'inhibition par ARN interférence de la thrombospondine-1 sur la potentialisation de la réponse immune dans un contexte tumoral

Marcheteau, Elie (2019). Effet de l'inhibition par ARN interférence de la thrombospondine-1 sur la potentialisation de la réponse immune dans un contexte tumoral.

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Résumé en francais

Le cancer du sein est actuellement le cancer le plus fréquent et le plus mortel chez la femme. Malgré le fait que la prise en charge des patientes ait été améliorée dans nos sociétés occidentales au cours des dernières années, la principale cause de mortalité reste la dissémination métastatique. Force est de constater que de nombreuses stratégies thérapeutiques, comme des traitements anti-angiogéniques ou des immunothérapies ciblant des points de contrôle immunitaire, sont toujours en échec dans ce type de cancer, notamment dans les cancers du sein triple négatifs (TNBC), forme la plus agressive. L'hypoxie tumorale est un facteur de mauvais pronostic car facilitant la dissémination métastatique et inhibant la réponse immunitaire anti-tumorale. Dans ce contexte, la Thrombospondine-1 (TSP1), un anti-angiogène endogène majeur, a été décrite comme activatrice de TGFß, une cytokine immunosuppressive facilitant la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses. Nous avons émis l'hypothèse que cibler la TSP1 dans les TNBC permettrait non seulement de normaliser l'angiogenèse tumorale mais aussi de faciliter la réponse immunitaire. Des analyses de bases de données publiques nous ont permis de montrer qu'une forte expression de TSP1 dans les biopsies tumorales est associée à une signature génique d'immunoéchappement et à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de TNBC. En accord avec ces observations, nos analyses d'immunohistochimie montrent une corrélation inverse entre l'infiltrat tumoral des lymphocytes T CD8+ et l'expression de TSP1 dans des biopsies tumorales de TNBC. Dans un modèle préclinique de TNBC, basé sur l'injection orthotopique de cellules 4T1, l'inhibition de la TSP1 par interférence ARN dans les cellules tumorales (i) augmente significativement le nombre de vaisseaux au sein des tumeurs et l'infiltration intratumorale des lymphocytes, incluant les lymphocytes T CD8, (ii) diminue la dissémination métastatique des 4T1 chez les souris immunocompétentes, mais pas chez les souris Nude, (iii) augmente la réponse aux anti-PD-1. En conclusion, nos résultats montrent que la TSP1, produite par les cellules cancéreuses de TNBC, favorise un remodelage vasculaire, inhibe l'infiltration lymphocytaire et facilite la dissémination métastatique. Cibler la TSP-1 permet de réorganiser le microenvironnement tumoral, augmentant la réponse immunitaire anti-tumorale et la réponse aux anti-PD-1. Ainsi, cette étude ouvre vers de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les patientes atteintes de TNBC et vise à combiner des thérapies "anti-anti-angiogéniques" et des immunothérapies comme les anti-PD-1.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Ségui, Bruno
Prats, Hervé
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Thrombospondine-1 - Immunité - Cancer du sein
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Dec 2019 13:32