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Arcucci, Silvia. Contrôle de l'oncogenicité de Kras et isoforme beta de PI3K dans la cancérogenèse du pancréas

Arcucci, Silvia (2019). Contrôle de l'oncogenicité de Kras et isoforme beta de PI3K dans la cancérogenèse du pancréas.

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Résumé en francais

La voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR est une de plus altérées dans les cancers. Bien que toutes les PI3Ks de classe I (p110α, p110ß, p110δ et p110γ) phosphorylent le PIP2 en PIP3, qui est un important second messager lipidique, chaque isoforme possède des rôles physiologiques et pathologiques spécifiques. Le faible effet des inhibiteurs pan-PI3Ks (ciblant tous les isoformes: p110α, p110ß, p110δ et p110γ), testés en clinique sur différents types de cancer, a mis en évidence la nécessité de comprendre les rôles de chaque isoforme de PI3K dans la cellule cancéreuse, avec des inhibiteurs isoforme-spécifiques de PI3K et des modèles murins qui ciblent conditionnellement leur activité. L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est un des cancers les plus létaux. La voie PI3K est suractivée dans la moitié des PDAC et corrélée à un mauvais pronostic. Différent travaux ont démontré que les deux isoformes ubiquitaires PI3Kα et PI3Kß jouent des rôles différents dans la signalisation cellulaire, la croissance et la transformation oncogénique. Pourtant, comment les différents PI3K contribuent à la formation du PDAC n'est pas entièrement clair. Afin d'élucider ces mécanismes, mon équipe d'accueil, a développé des modèles murins uniques, qui récapitulent la carcinogenèse pancréatique et qui ciblent conditionnellement l'activité de la PI3Kα ou de la PI3Kß spécifiquement dans la cellule épithéliale pancréatique. Alors que l'isoforme a de PI3K est nécessaire à la transformation de cellules acineuses par Kras oncogénique, l'inactivation génétique de p110ß dans les cellules progénitrices pdx1 positives n'empêche pas la formation in vivo de structures canalaires induites par la mutation de Kras (Baer et al., 2014). Cependant, ces lésions sont phénotypiquement différentes et la létalité induite par Kras muté est réduite dans le contexte où PI3Kß est génétiquement inactivé. L'objectif principal de ma thèse était de comprendre le rôle de la PI3Kß au cours de la carcinogenèse pancréatique, induite par Kras oncogénique, avec ou sans p53 muté. Dans un deuxième temps, j'ai aussi analysé l'impact biologique de l'inactivation génétique de la PI3Kß, dans la cellule épithéliale pancréatique, en utilisant un modèle d'accélération de la cancérogenèse pancréatique (induction d'une inflammation dans un contexte génétique Kras muté). En particulier, j'ai étudié les mécanismes d'action de la PI3Kß dans l'oncogénèse et dans la formation du stroma induit par les lésions. Dans nos modèles murins, l'inhibition de PI3Kß protège les souris de la létalité induite par la mutation de Kras et p53 et conduit à la formation de lésions néoplasiques de plus bas grade. De manière intéressante, l'inactivation de la PI3Kß dans les cellules épithéliales du pancréas est responsable de la modification du recrutement des cellules immunitaires et de la réponse stromale à Kras oncogénique ou à l'inflammation. En conclusion, PI3Kß dans la cellule épithéliale pancréatique joue un rôle important dans l'initiation du cancer du pancréas dans la souris, en favorisant la dédifférenciation cellulaire et en reprogrammant le microenvironnement de la tumeur.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Guillermet-Guibert, Julie
Delord, Jean-Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Cancer du pancréas - Isoformes de PI3-Kinase - Lipides signalants - p110ß - Oncogenicité
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Jan 2020 13:22