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Nayrac, Manon. Persistance du VIH-1 et reconstitution des lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse intestinale sous traitement antirétroviral

Nayrac, Manon (2019). Persistance du VIH-1 et reconstitution des lymphocytes T CD4+ dans la muqueuse intestinale sous traitement antirétroviral.

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Résumé en francais

Chez les individus infectés par le VIH-1, le traitement antirétroviral a pour but de supprimer durablement la réplication virale, et de préserver et/ou restaurer les fonctions immunitaires. Néanmoins, le virus persiste sous forme de provirus intégrés latents dans le génome de cellules réservoirs à longue durée de vie qui sont un obstacle majeur à l'éradication et donc à la guérison du VIH-1. La persistance d'une réplication virale résiduelle pourrait également contribuer à ré-ensemencer le réservoir viral et contribuer à sa stabilité. L'intestin est le compartiment clé dans la physiopathologie de l'infection VIH-1 car il contient de nombreux lymphocytes T CD4+ mémoires effecteurs particulièrement permissifs à la réplication virale. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont porté sur l'analyse comparée des compartiments intestinaux et sanguins d'individus infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral prolongé. Nos résultats démontrent: (i) une compartimentation entre le sang et l'intestin de la quasiespèce virale, avec un enrichissement en virus utilisant le corécepteur d'entrée CCR5 dans l'intestin; (ii) une production virale résiduelle dans le compartiment intestinal qui ré-ensemence ce réservoir; (iii) une stimulation antigénique chronique par la production virale résiduelle et contrôle immunitaire du réservoir. La persistance du VIH-1 dans la muqueuse intestinale semble également impliquée dans le défaut de reconstitution immunitaire de ce compartiment sous traitement antirétroviral. La réponse T effectrice induite par la persistance virale est en effet associée à une diminution d'expression par les entérocytes de CCL25, chimiokine nécessaire au recrutement des lymphocytes T CD4+CCR9+ dans la muqueuse intestinale. Parmi les sous-populations de lymphocytes T CD4+ intestinaux, la fréquence des Th17 reste diminuée sous traitement antirétroviral, alors que celle des Th22 est normale. Les Th17 dépendent de l'axe CCR6-CCL20 pour migrer dans l'intestin; axe déficitaire du fait d'une diminution de l'expression de la chimiokine CCL20 par les entérocytes. Nous avons mis en évidence que les lymphocytes Th22 peuvent utiliser alternativement les axes CCR10-CCL28 ou CCR6-CCL20, selon le ratio CCL28/CCL20 présent dans le micro-environnement intestinal. L'IL-22 produite par les Th22 participe au défaut de production de CCL20 par les entérocytes, par un mécanisme indirect faisant intervenir l'IL-18, alors que la production de CCL28 est maintenue, permettant donc le recrutement préférentiel des Th22 dans la muqueuse intestinale par cet axe.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Delobel, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :VIH-1 - Muqueuse intestinale - Réplication résiduelle - Activation immunitaire - Traitement antirétroviral - Cellules Th22
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :21 Jan 2020 11:12