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Leghmari, Kaoutar. La protéine Tat du virus d'immunodéficience humaine (VIH) induit la production de l'IL-10 et du TNF-alpha dans le monocyte/macrophage humain : étude des mécanismes d'activation de la voie NF-kappaB

Leghmari, Kaoutar (2008) La protéine Tat du virus d'immunodéficience humaine (VIH) induit la production de l'IL-10 et du TNF-alpha dans le monocyte/macrophage humain : étude des mécanismes d'activation de la voie NF-kappaB.

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Résumé en francais

Chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1, on observe une modification progressive du réseau de cytokines avec une augmentation du taux de l'IL-10, une cytokine immunosupressive, au cours de l'évolution vers le stade SIDA. Les travaux précédents du laboratoire ont permis de montrer que la protéine Tat du VIH-1 via sa région N-terminale 1-45, induit la production d'IL-10 et de TNF-alpha par les monocytes humains du sang périphérique en agissant au niveau membranaire. Dans mon sujet de thèse je me suis intéressée à la caractérisation des voies de signalisations impliquées dans la production de l'IL-10 par la protéine Tat du VIH-1 dans le monocyte/macrophage humain, et du rôle du TLR4 comme récepteur potentiel de Tat. L'ensemble des résultats obtenus a permis de montrer que : i) comme dans le monocyte, la protéine Tat est aussi capable d'induire la production de l'IL-10 dans le macrophage de manière PKC dépendante. ii) la présence du calcium, bien qu'elle soit essentielle pour la production du TNF-alpha, induite par Tat, elle ne semble pas nécessaire pour la production de l'IL-10. Ce nouveau mécanisme de production de l'IL-10 a été probablement développé par le VIH-1 afin d'assurer un état d'immunosuppression, même en absence du TNF-alpha, cytokine proinflammatoire, qui stimule la production de l'IL-10. iii) Tat est capable de stimuler les deux voies, classique et alternative de NF-kappaB. L'activation de NF-kappaB a été analysée au niveau moléculaire à l'aide de l'approche d'immuno-précipitation de la chromatine (ChIP), suivie de l'amplification de la séquence promotrice de l'IL-10 par PCR. L'utilisation de différents anticorps a permis de mettre en évidence l'acétylation et la phosphorylation de l'histone H3, ainsi que le recrutement d'IKKalpha, CBP/p300, p65 et p52 au niveau du promoteur de l'IL-10. iv) l'implication du TLR4 comme récepteur potentiel de Tat, dans la transduction des signaux activés par Tat pour la production de l'IL-10 et du TNF-alpha. Nos résultats montrent que la production de ces deux cytokines, peut être bloquée par des anticorps anti-TLR4 et que Tat est capable d'interagir directement avec TLR4 via son domaine N-Terminal.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bahraoui, Elmostafa
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire d'Immuno-Virologie, EA3038
Mots-clés libres :Monocytes/macrophages - VIH-1 - Tat - NF-kappaB - calcium - PKC - MAP kinases - IL-10 - TNF-alpha
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Jul 2009 17:46