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Noujarède, Justine. Rôle du métabolisme du céramide dans la progression du mélanome : étude des effets de la sphingosine 1-phosphate sur l'adhésion des cellules tumorales aux kératinocytes

Noujarède, Justine (2019). Rôle du métabolisme du céramide dans la progression du mélanome : étude des effets de la sphingosine 1-phosphate sur l'adhésion des cellules tumorales aux kératinocytes.

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Résumé en francais

Le mélanome cutané constitue un problème prioritaire de santé publique en raison de son incidence croissante et de sa forte capacité à métastaser. Le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique reste hautement incertain. Il est donc fondamental de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires soutenant la progression tumorale, avant la dissémination, afin d'identifier les patients à haut risque de développer une maladie métastatique et d'améliorer leur prise en charge thérapeutique. Le mélanome primitif se développe dans l'épiderme, qui est constitué majoritairement de kératinocytes. Au cours de la progression tumorale, les cellules de mélanome perdent leur adhérence aux kératinocytes et envahissent le derme sous-jacent où elles pourront atteindre le réseau vasculaire. Les mécanismes moléculaires responsables de cette perte d'adhésion cellulaire ne sont pas complétement élucidés. Plusieurs dérégulations du métabolisme du céramide ont été observées dans les cellules de mélanome, avec en particulier, une augmentation de la production de la sphingosine-1-phosphate (S1P) dès les premiers stades de la maladie. La S1P active des voies de signalisation conduisant à la prolifération des cellules de mélanome mais également à la résistance de ces cellules aux thérapies ciblées. La S1P peut aussi être sécrétée par les cellules tumorales et agir via les récepteurs S1PRs sur le microenvironnement. Dans cette thèse, l'objectif général était de déterminer la capacité de la voie S1P/S1PRs à réguler l'adhésion des cellules de mélanome aux kératinocytes et à promouvoir le caractère invasif des cellules tumorales. Les résultats obtenus montrent que la S1P tumorale: i) réduit l'adhésion des cellules de mélanome primaire aux kératinocytes et stimule leur migration dans un modèle 3D de peau reconstruite ; ii) n'affecte pas l'expression des cadhérines dans les cellules tumorales mais réduit celle de la E-cadhérine dans les kératinocytes de l'épiderme via les récepteurs S1P2-3; et iii) stimule l'expression de répresseurs transcriptionnels Slug et Snail et active la métalloprotéase matricielle MMP9 dans les kératinocytes. Nos données montrent aussi que l'ensemble de ces effets peuvent être bloqués par les antagonistes des récepteurs S1P2 et S1P3. A terme, le ciblage de la voie S1P/S1PRs pourrait être envisagé pour le traitement des tumeurs chez les patients présentant un mélanome primitif.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu-Abadie, Nathalie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Mélanome - Microenvironnement épidermique - Sphingolipides - Molécule d'adhésion
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Feb 2020 14:24